Class-specific pro-apoptotic effect of statins on human vascular endothelial cells

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Abstract
Neonangiogenesis represents an important step in tumor development and propagation. Statins may have anticancerogenic potential by blocking vascular endothelial cell growth. The antiproliferative effect of four statins on human endothelial cells was compared, concomitantly delineating a possible pro-apoptotic process. All four statins tested, i. e. atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, and simvastatin inhibited cell proliferation. Nearly complete blocking of cell proliferation was achieved at a concentration of 10 μM. We were able to demonstrate that the antiproliferative effect of the statins is not due to cytotoxicity but rather to an apoptotic effect as demonstrated by comparison of cytotoxicity assay and apoptosis assay. The apoptotic mechanism seems to involve caspases, since the statins significantly enhanced caspase activity at dosages of 10 and 20 μM. Further experiments revealed a downregulation of the pro-apoptotic protein Bcl-2. Our data indicate that statins may class-specific inhibit angiogenesis at high dosages which can contribute to prevention of tumor development and progression. Die Neoangiogenese stellt einen wichtigen Schritt bei der Entwicklung und Propagation von Tumoren dar. Die Statine könnten ein antikanzerogenes Potenzial besitzen, da sie in hohen Konzentrationen die Proliferation von vaskulären Endothelzellen blockieren. In der vorliegenden Arbeit wurden vier Statine hinsichtlich ihrer antiproliferativen Wirkung miteinander verglichen, sowie mögliche apoptotische Eigenschaften untersucht. Alle vier Statine, d. h. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin und Simvastatin zeigten vergleichbare inhibitorische Effekte, wobei bei einer Konzentration von 10 μM eine komplette Proliferationsblockade erzielt wurde. In weiteren Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass dieser antiproliferative Effekt nicht auf einer zytotoxischen, sondern auf einer apoptotischen Eigenschaft der Statine beruht. Der apoptotische Mechanismus scheint über eine Aktivierung von Kaspasen zu erfolgen, welche durch die Statine bei einer Konzentration von 10 und 20 μM signifikant stimuliert werden konnte. Weitere Experimente konnten zeigen, dass Statine die Synthese des proapoptotischen Proteins Bcl-2 herunterregulieren können. Die vorliegenden Daten weisen daraufhin, dass Statine in hohen Konzentrationen klassen-spezifisch antiangiogenetisch wirken und somit eine Tumorentwicklung und –propagation verhindern könnten.

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