Antitumor activity of L-2,4 diaminobuturic acid against mouse fibrosarcoma cells in vitro and in vivo

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Abstract
Mäusefibrosarcom in Zellkultur wurde mit L-2,4 Diaminobuttersäure (DAB), einer nicht metabolisierbaren Aminosäure, inkubiert. Die Tumorzellen wurden völlig und irreversibel bei der Inkubation mit 10 mM DAB unter 20 h bei 37 °C zerstört. Die zelldestruktive Wirkung von DAB beruht wahrscheinlich auf einer osmotischen Lysis. Die schädliche Wirkung von DAB ließ sich durch gleichzeitige Inkubation mit L-Alanin oder L-Methionin eliminieren. Beide konkurrieren mit DAB, während D-Formen der gleichen Aminosäuren und Sarcosin schwache Wirkung hatten. Die Fibrosarcomzellen wurden auch auf Mäuse transplantiert, welche danach mit i.p. Injektionen einer isotonen 0.1 M DAB-Lösung behandelt wurden. Die neoplastischen Zellen wurden insgesamt auf 90 Tiere transplantiert. Das Gewicht des Tumors von 42 behandelten Tieren war im Mittel 1,16 g (±0,77 g) im Vergleich zu 2,05 g (±1,22 g) bei 27 nicht behandelten Tieren. Dies kommt einer Reduktion von 43,4% gleich. Siebzehn Mäuse starben infolge der Behandlung, und bei einigen Tieren führte sie zu schlechter Nahrungsaufnahme und zu neurologischen Symptomen. Diese Nebenwirkungen begrenzen die Anwendung von DAB allein als Mittel gegen Tumoren. Allerdings kann DAB bei der Eigenart seiner Wirkung neue Möglichkeiten für Kombinationsbehandlung in der Tumortherapie bieten. Mouse fibrosarcoma cells were grown in vitro and incubated with L-2,4 diaminobuturic acid, a non-metabolizable amino acid. The tumor cells were irreversibly and totally damaged by incubation with 10 mM DAB for 24 h at 37 °C. The cell-destructive effect by DAB was probably due to an osmotic lysis induced by the non-saturated intracellular accumulation of DAB. The harmful effect of DAB could be abolished by concomitant incubation with L-alanine and L-methionine, that compete with DAB for the same transport system, while the D-forms of the same amino acids as well as sarcosine had a weak effect. The fibrosarcoma cells were also transplanted s.c. into mice that were subsequently treated with i.p. injections of an isotonic 0.1 M DAB solution. The neoplastic cells were transplanted into totally 90 animals. The mean tumor weight of 42 treated animals was 1.16 g (±0.77 g) compared with the corresponding figures of the 27 untreated mice, that were 2.05 g (±1.22 g), i.e., a 43.4% reduction of tumor growth. There were, however, 17 drug-related deaths. Treatment with DAB generally resulted in weight reduction, at least partly due to loss of appetite, in the animals. In addition, neurological symptoms of a specific character could develop among several of the treated animals. The side effects apparently restrict the usefulness of DAB alone as an anti-tumor agent, but since the principle of action of DAB is unique and not shared by other known chemotherapeutics it might offer new possibilities in the combined treatment of neoplastic growth.