Bendamustin, Vincristin, Prednisolon (BOP) in der Therapie von fortgeschrittenen niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen

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Abstract
Grundproblematik und Fragestellung: Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome (n-NHL) können durch die Anwendung einer konventionellen Chemotherapie nur selten in eine anhaltende komplette Remission überführt werden. Daher werden zahlreiche therapeutische Strategien in klinischen Studien bei rezidivierten oder refraktären n-NHL untersucht. Bendamustin (B) ist ein nicht kreuzresistentes Alkylans, das sich in der Monotherapie von lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen Malignomen als sehr effektiv erwiesen hat. In einer offenen Phase-II-Studie haben wir die Effektivität und Toxizität von B in Kombination mit Vincristin (O) und Prednisolon (P) bei Patienten mit chemotherapeutisch vorbehandelten, rezidivierten oder refraktären n-NHL untersucht. Patienten und Methodik: 22 Patienten (medianes Alter 61,5 Jahre, Bereich 39 - 77 Jahre) mit rezidivierten oder refraktären n-NHL (Immunozytom (IC) n = 11, zentroblastisch-zentrozytisch (CB-CC) n = 6, zentrozytisch (CC) n = 2, andere n = 3) wurden mit BOP wie folgt behandelt: Patienten bis 75 Jahre erhielten 60 mg/m 2 B am Tag 1 - 5 und Patienten über 75 Jahre 50 mg/m2 B am Tag 1 - 5. Zusätzlich erhielten die Patienten 2 mg O am Tag 1 und 100 mg/m2 P am Tag 1-5. Das Protokoll wurde am Tag 29 wiederholt. Alle Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt (1 - 4 Chemotherapieprotokolle). Im Durchschnitt erhielten die Patienten 5 Kurse BOP (2 - 8 Kurse). Bei den meisten Patienten wurde im Anschluss an die BOP Behandlung eine Erhaltungstherapie mit Interferon-alpha (IFN-α) (n = 11), Chlorambucil (n = 4), oder Etoposid (n = 2) durchgeführt. Ergebnisse: Eine objektive Remission (CR+PR) konnte bei 19/22 (86 %) Patienten, eine komplette Remission (CR) bei 10/22 (45 %), eine partielle Remission (PR) bei 9/22 (41 %) und eine Krankheitsstabilisierung bei 3/22 (14 %) erzielt werden. Einer der drei Patienten mit Krankheitsstabilisierung wurde als minimal response (MR) gewertet. Die mittlere Remissionsdauer betrug 16,1 Monate. In insgesamt 109 Zyklen wurde eine WHO Grad III/IV Leukopenie 8 mal (8 %), eine Thrombozytopenie 3 mal (3 %) und eine Anämie 4 mal (4 %) beobachtet. Einmal trat eine Infektion vom WHO Grad IV (1 %) auf. Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) waren mild und selten. Bei > 50 % der Patienten war unter der Therapie mit BOP eine Abnahme des CD4/CD8-Verhältnisses bei gleichzeitiger Reduktion der Lymphozyten zu verzeichnen, die jedoch nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert war. Folgerung: Die Sekundärtherapie von rezidivierten und refraktären n-NHL mit BOP zeigt hohe Remissionsraten. In Kombination mit einer Erhaltungstherapie erreichten die meisten Patienten eine langfristige Rezidivfreiheit. Eine Myelotoxizität und eine Inversion des CD4/CD8-Verhältnisses waren die häufigsten UAW. Background and objective: Low grade non-Hodgkin lymphomas (l-NHL) are rarely showing complete or sustained remissions to conventional chemotherapy. Thus, many therapeutic strategies try to improve the remission rates and outcome in relapsed and refractory l-NHL. Bendamustine (B) is a non-cross resistant alkylating agent shown to be highly effective in lympho-proliferative and other malignant diseases. In an open phase-II study we evaluated the efficacy and toxicity of B in combination with vincristine (O) and prednisolone (P) in heavily pretreated relapsed or refractory l-NHL. Patients and Methods: 22 patients (median age 61,5 years, range 39 - 77 years) with relapsed or refractory low grade NHL: immunocytoma (IC) n = 11, centroblastic-centrocytic (CB-CC) n = 6, centrocytic (CC) n = 2, others n = 3, were treated with BOP as follows: patients up to 75 years: 60 mg/m 2 B for 5 days; patients over 75 years: 50 mg/m 2 B for 5 days. All patients received 2 mg vincristine (O) on day 1, 100 mg/m2 prednisolone (P) on day 1 - 5; repetition day 29. Prior to BOP patients were pretreated with 1 - 4 chemotherapy protocols. An average of 5 courses of BOP were administered (range 2 - 8). In most patients BOP was followed by a maintenance therapy (IFN-α n = 11, chlorambucil n = 4, etoposide n = 2). Results: Objective remission was achieved in 19/22 (86 %) patients, complete remission (CR) in 10/22 (45 %), partial remission (PR) in 9/22 (41 %) and no change (NC) in 3/22 (14 %) patients. The mean duration of remission was 16,1 months. Predominant features of side effects of the BOP protocol were myelotoxicity of WHO grade III/IV in 8 of 109 cycles leukopenia (8 %), throm-bocytopenia 3 cyles (3 %) and anaemia in 4 cycles (4 %). We observed one WHO grade IV infectious episode. Other side effects were mild and rare. There was a decline of the CD4/8 in more than 50 % of patients. However, these changes were not accompanied by a higher rate of infectious episodes. Conclusion: Salvage therapy of refractory and relapsed l-NHL with BOP results in a high objective remission rate. Together with a maintenance therapy most patients achieved a long-term disease-free survival. Myelotoxicity and the inversion of the CD4/CD8 ratio were frequently observed side effects.

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