Differential Selectivity of Several Barbiturates on Experimental Seizures and Neurotoxicity in the Mouse

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Abstract
Summary: Six barbiturates with diverse time‐action characteristics– thiopental, pentobarbital, butabarbital, phenobarbital, diphenylbarbiturate, and barbital–were evaluated for “anticonvulsant” and “neurotoxic” effects. For the former, the MES test, clonic seizures induced by pentylenetetrazol, 90 mg/kg, s.c, and maximal seizures produced by pentylenetetrazol, 200 mg/kg, s.c, were employed. For the latter, we used a rotorod technique. Time to peak activity in the MES test was employed as the time for other tests. Pentobarbital required at least neurotoxic doses to produce substantial “anticonvulsant” activity, its protective index ranging from 0.79 to 0.98 in the three tests. Among the drugs tested, phenobarbital and diphenylbarbiturate exhibited the most favorable protective indices, ranging from 2.71 to 3.41 for phenobarbital and from 3.85 to 5.0 for diphenylbarbiturate. Barbital, another drug with a prolonged duration of action, exhibited a range from 0.84 to 2.81. Although a prolonged duration of action is an important characteristic for antiepileptic activity, this property does not confer per se a favorable protective index.RÉSUMÉ: Les effets “antiépileptiques” et “neurotoxiques” de six barbituriques présentant différentes caractéristiques temps/action, thiopental, pentobarbital, buta‐barbital, phénobarbital, diphénylbarbital et barbital, ont été studies chez la souris. L'effet antiépileptique a étéétudié sur le MES‐test, les crises chroniques pentetrazoliques (90 mg/kg/s.c.) et les crises généralisées pentétrazoliques (200 mg/kg/s.c); l'effet neuro‐toxique, sur la technique du rotarod. Le temps pour atteindre le sommet d'activité au MES‐test a été pris comme temps pour les autres tests. Le pentobarbital exige d‘étre utilisé aux plus petites doses neurotoxiques pour produire un effet anticonvulsant notable, son index de protection de situant entre 0.79 et 0.98 pour les trois tests. Parmi les drogues étudiées, le phénobarbital et le diphénylbarbital présentent les index de protection les plus favorables entre 2.71– 3.41 pour le phénobarbital et 3.85–5.0 pour le diphenylbarbital. Le barbital, autre substance à durée Ďaction longue, présente un index de 0.84–2.81. Bien que la durée Ďaction prolongée soit un caractère important dans l'activite antiépileptique, cette pro‐priété n'entraine pas, par elle‐même, un index favorable de protection.RESUMEN: Se han valorado los efectos “anticonvulsivantes” y “neurotóxicos” de seis barbitúricos con diversas características de tiempo de actión: tiopental, feno‐barbital, butabarbital, pentobarbital, difenilbarbiturato y barbital. Para determinar el efecto anticonvulsivante se utilizó el test MES, ataques clónicos inducidos con 90 mg/kg, s.c, de pentilentetrazol y convulsiones máximas producidas con 200 mg/kg, s.c, de pentilentetrazol. Para los efectos “neurotóxicos” se empleó la técnica rotorod. El tiempo hasta el punto máximo de la actividad en el test MES, se utilizó como tiempo para los otros tests. El pentobarbital necesitó, por lo menos dosis neurotóxicas, para producir una actividad “anticonvulsiva” sustancial, variando su fndice de protecci6n entre 0.79 y 0.98 en 3 tests. Entre las drogas estudiadas, el fenobarbital y el difenilbarbiturato mostraron los indices más favorables de protección que oscilaron entre 2.71 y 3.41 para el fenobarbital y entre 3.85 y 5.0 para el difenilbarbiturato. El barbital, otra droga con accibn de larga duracibn, mostrb indices entre 0.84 y 2.81. A pesar de que una acción de larga duración debe ser una caracteristica importante para conseguir actividad antiepileptica, esta propiedad no confiere, perse, un indice favorable de protección.ZUSAMMENFASSUNG: Sechs Barbiturate mit verschiedenen Zeitaktion‐scharakteristika: Thiopental, Pentobarbital, Butabarbital, Phenobarbital, Diphenylbarbiturat und Barbital wurden auf ihre “antikonvusliven” und “neurotoxi‐schen” Wirkungen hin untersucht. Fur die ersteren fanden Verwendung: MES‐Test, klonische Krampfe durch 90 mg/kg Pentylentetrazol, s.c, ausgelost und maximale Krampfe durch 200 mg/kg Pentylentetrazol, s.c, Zur Beurteilung der letzteren Wirkung wurde eine rotorod–Technik verwendet. Die Zeit bis zur maximalen Aktivität im MES‐Test wurde als Zeit far andere Tests verwendet. Pentobarbital erforderte mindestens neurotoxische Dosen, um eine deutliche antikonvulsive Wirkung zu entfalten; ihr Schutz‐Index bewegte sich in 3 Tests zwischen 0.79 und 0.98. Unter den getesteten Medikamenten zeigten Phenobarbital und Diphenylbarbiturat die günstigsten Schutz‐Indices zwischen 2.71 und 3.41 für Phenobarbital und 3.85 und 5.0 for Diphenylbarbiturat. Barbital, ein anderes Medikament mit veriangerter Aktionsdauer, zeigte Indices zwischen 0.84 und 2.81. Obwohl eine verlan‐gerte Wirkdauer ein wichtiges Charakteristikum fur die antiepileptische Wirksamkeit darstellt, bedingt diese Eigenschaft an sich keinen günstigen Schut‐zindex.