Effect of hepatitis C virus on hepatocyte proliferation and DNA ploidy in patients with chronic hepatitis C

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Abstract
Hepatitis C virus infection may act as a cofactor by inducing chronic hepatitis and cirrhosis, playing a promoting role in the multistep process of hepatocarcinogenesis by maintaining liver inflammation, hepatocyte necrosis and regeneration. The aim of this study was to measure the DNA ploidy and cell proliferation of hepatocytes in patients with chronic hepatitis C. Hepatocyte nucleus suspension was analyzed from 45 patients with chronic hepatitis C and from 27 patients with chronic hepatitis non-C. The histopathological pattern of chronic hepatitis samples/grade, stage/was investigated. A significantly lower cyclin A protein expression and cytometrically measured S-phase fraction was observed in chronic hepatitis C as compared to chronic hepatitis non-C, representing suppressed cell proliferation of virus infected cells. In the chronic hepatitis C groups, the S-phase fraction depression was moderate, the grade of inflammation and cyclin A protein expression were also decreased, mainly in the severe grade group. In chronic hepatitis non-C, the number of cyclin A staining-positive cells increased parallel with severity of the inflammation. In addition, the HCV infection caused a near diploid minimally aneuploid cellular DNA content in the cases of moderate and severe histological groups. In contrast, the cellular DNA content was consequently diploid-independent of histological grades in chronic hepatitis non-C. Our results suggest that in chronic viral hepatitis C, the hepatocyte proliferation is suppressed parallel with the degree of inflammation, while the DNA content becomes aneuploid. The aneuploidy is a sign of genetic instability, predisposing the affected cells to unbalanced chromosomal abnormality which finally leads to malignant transformation. Die Hepatitis-C-Virus-Infektion führt häufig zur Entstehung ­einer chronischen Hepatitis und zur Entwicklung einer Leber­zirrhose. Durch die anhaltende Entzündung, den Abbau von Hepatozyten und durch die konsekutive Regeneration kann es möglicherweise zur Initiierung eines Multistep-Prozesses der Hepatokarzinogenese kommen. Ziel der Studie war die ­Messung der DNA-Ploidität sowie die Zellproliferation der Hepatozyten bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Leberzellkern-Suspensionen von 45 Patienten mit chronischer ­Hepatitis C und von 27 Patienten mit einer nicht HCV-asso­ziierten chronischen Hepatitis wurden analysiert. Die chronischen Hepatitiden wurden mittels bioptisch gewonnener ­Gewebsproben histopathologisch aufgearbeitet („grading”, „staging”). Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C waren die ­Zyklin-A-Protein-Expression und die S-Phase signifikant niedriger als bei Patienten mit nicht HCV-assoziierter Hepatitis. Die S-Phase zeigte eine mäßige Abnahme, die mit dem Schweregrad der Entzündung korrelierte, die Zyklin-A-Protein-Expression nahm bei HCV-infizierten Patienten mit einer ausgeprägten entzündlichen Aktivität ab. In der Gruppe der Patienten mit einer nicht HCV-assoziierten, chronischen ­Hepatitis nahm die Zyklin-A-Expression parallel mit dem Schweregrad der Entzündung zu. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C konnte ein an­nähernd diploider, minimal aneuploider DNA-Gehalt bei ­Patienten nachgewiesen werden, die histologisch eine mittel- bis schwergradige entzündliche Hepatitis aufwiesen. In den ­leicht-, mittel- und schwergradig histologisch eingestuften Proben zeigte der DNA-Index bei Patienten mit nicht HCV-­assoziierter Hepatitis Diploidität. Die Ergebnisse zeigen, dass die Hepatozytenproliferation entsprechend dem Ausmaß der Entzündung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C gehemmt ist. Ferner zeigt sich eine Aneuploidität. Diese wird als Zeichen der genetischen Instabi­lität gewertet, die möglicherweise für die maligne Transfor­mation prädisponiert.

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