Effects of Alterations in the Metabolism of γ‐Aminobutyrate on Convulsant Potencies

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Abstract
SUMMARY: Drugs that alter γ‐aminobutyrate (GABA) metabolism and presumably affect the availability of GABA in synaptic regions were tested for their relative effects on the potencies of four convulsants: 3‐mercaptopropionate (3‐MP, known to inhibit glutamate decarboxylase), pen‐tamethylenetetrazol (PTZ, believed not to act via the GABA system), and bicuculline and pic‐rotoxin (which may induce seizures by blocking GABA‐mediated inhibition). Dosage‐response curves were determined on mice, and 50% convulsive doses were calculated. Although 95% confidence limits frequently overlapped, ami‐nooxyacetic acid (an inhibitor of GABA transaminase) given prior to the convulsant tended to decrease the potency of 3‐MP more than that of PTZ. It decreased the potency of bicuculline more than that of PTZ but less than that of 3‐MP, and did not alter that of picrotoxin. Thiocarbohydrazide (TCH), allylglycine, and 4‐deoxypyridoxine (DOP), all inhibitors of glutamate decarboxylase, tended to potentiate 3‐MP more than PTZ. The effects of allylglycine on bicuculline and picrotoxin were intermediate. DOP potentiated bicuculline and picrotoxin only to the extent that it potentiated PTZ. TCH resembled DOP in its effect on bicuculline (not tested with picrotoxin). Valproic acid, (dip‐ropylacetate, which increases brain GABA to some extent) decreased the potency of each convulsant; it was most effective against PTZ, slightly less so against 3‐MP, and still less effective against bicuculline and picrotoxin. Its anticonvulsive action probably is not primarily via the GABA system. Phenelzine (which inhibits both GABA transaminase and monoamine oxidase) slightly decreased the potency of bicuculline, but potentiated 3‐MP and picrotoxin and did not affect the potency of PTZ. Diacetyl monoxime was anticonvulsive against PTZ, bicuculline, and picrotoxin, but not against 3‐MP. The results do not support the view that bicuculline and picrotoxin induce seizures by blocking GABA‐mediated inhibition.RESUMEN: Se han estudiado los efectos relativos de ciertas drogas que alteran el metabolismo del γ‐aminobutirato (GABA), modificando la disponibilidad de GABA en las regiones sinápticas, sobre la potencia de cuatro convulsivantes: el 3‐mercapto propionato (3‐MP, in‐hibidor de la glutamato decarboxilasa), el pen‐tametilentetrazol (PTZ, que no parece actuar a traves del sistema GABA), y la bicucullina y la picrotoxina (que pueden inducir convulsiones bloqueando la in‐hibición del GABA). Las curvas de respuesta a las dosis se determinaron en ratones y se calcularon dosis 50% convulsivas. A pesar de que existía una frecuente superposición de los limites de 95% de confianza, el acido aminooxiacótico (un inhibidor de la GABA transaminasa) administrado antes del convulsivante tendia a reducir más la potencia convulsiva del 3‐MP que la del PTZ. Reducia más la potencia de la bicucullina que la del PTZ pero menos que la del 3‐MP y no modificó la de la picrotoxina. La tiocarbohidrazida (TCH), la alilglicina y la 4‐deoxipirodoxina (DOP), todas inhibidoras de la glutamato decarboxilasa, tendi‐an a potenciar más el 3‐MP que el PTZ. Los efectos de la alilglicina sobre la bicucullina y la picrotoxina fueron intermedios. La DOP potenció la bicucullina y la picrotoxina solamente a traves de la potenciación del PTZ. La TCH reprodujo los efectos de la DOP sobre la bicucullina (no se estudio su action sobre la picrotoxina). El dipropilacetato (ácido valpróico que, en cierta medida, aumenta el GABA cerebral) reduce la potencia de cada convulsivante; fué más eficaz contra el PTZ, ligeramente menos contra el 3‐MP y aun menos eficaz contra la bicucullina y la picrotoxina. Su acción anticonvulsiva no debe realizarse primariamente a traves del sistema GABA. La fenel‐zina (que inhibe la GABA transaminasa y la GABA monoaminoxidasa) reduce ligeramente la potencia de la bicucullina pero aumenta la del 3‐MP y la de la picrotoxina sin modificar la del PTZ. La diacetilmonox‐ima actuó anticonvulsivamente contra el PTZ, la bicucullina y la picrotoxina pero no contra el 3‐MP. Estos resultados no confirman la opinión de que la bicucullina y la picrotoxina inducen convulsiones bloqueando la inhibición mediada por el sistema GABA.ZUSAMMENFASSUNG: Medikamente, die den GABA‐Stoffwechsel verändern und vermutlich die Verfügbarkeit des GABA in der Synapse venindern, wurden hinsichtlich ihrer relativen Wirkungen auf die Intensitat von 4 krampferzeugenden Substanzen untersucht: 3‐Mercaptopropionat (3‐MP, bekannt als Inhibitor der Glutamat‐Decarboxylase), Pentamethylentetrazol (PTZ, von dem angenommen wird, daß es nicht über das GABA‐System wirkt), und Bicucullin sowie Pic‐rotoxin (die moglicherweise krampferzeugend durch Aufhebung der durch GABA‐vermittelten Hemmung wirken). Die Dosis‐Wirkungskurven wurden bei Mäusen bestimmt, die 50% Krampfdosen berechnet. Obwohl die 95% Vertrauensgrenzen haufig uber‐lappten schien Aminooxyacetsaure (ein Inhibitor der GABA‐Transaminase), wenn site vor dem Konvul‐sivum gegeben wurde, die Stärke des 3‐MP starker als des PTZ herabzusetzen. Sie verminderte die Starke des Bicucullins starker als die von PTZ aber weniger als die des 3‐MP; sie veränderte nicht die Intensität des Picrotoxins. Thiocarbohydrazid (TCH), Allylglycin und 4‐Deoxypyridoxin (DOP), die alle Inhibitoren der Glutamat‐Decarboxylase sind, schienen das 3‐MP starker als PTZ zu potenzieren. Die Wirkungen des Allylglycin auf Bicucullin und Picrotoxin lagen daz‐wischen. DOP‐potenzierte Bicucullin und Picrotoxin nur in dem Ausmaß, in...