Platelet Aggregation Inhibiting and Anticoagulant Effects of Oligoamines, XV: Antithrombotic Effect of Selected Oligoamines in Rats

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Abstract
Oligoamines which exert antiplatelet and anticoagulant properties in vitro show as well antithrombotic effects in mesenteric arterioles and venoles of rats. The formation of thrombi in these vessels was induced by a laser beam and quantified by the thrombus formation index (TFI). The most potent compound RE 1492 already reduced the formation of thrombi after i.v. administration of 1 mg/kg significantly. After oral administration, however, only a minor effect even after a 200 mg/kg dose is observed. This suggests that the oligoamine was poorly absorbed from the gastrointestinal tract. The tricarbamate of RE 1492 ( RE 1492 C), however, was a suitable prodrug. Eight hours after a single oral dose of 10 mg/kg significant antithrombotic properties in arterioles and venoles were seen, (TFI = 3.63 (A), 1.77 (V); control: 1.76 (A), 1.29 (V).) After p.o. application of 30 mg/kg RE 1492 C the onset of activity is after 2 h (TFI = 3.44/1.48). A maximum effect is reached after 4 h (TFI: 4.43/2.84) and maintained up to 24 h (TFI = 4.49/2.45). After 48 h the effect in arterioles is still significant (p < 0.05, χ2‐test). The results obtained with five other carbamates (RE 2029 C, RE 1964 C, RE 2120 C, RE 2112 C, and RE 1981 C) 4 h after p.o. administration in general show a stronger effect in arterioles than in venoles which is in the same range as in RE 1492 C. Antiaggregatorische und anticoagulante Eigenschaften von Oligoaminen, 15 Mitt.: Antithrombotische Eigenschaften spezieller Oligoamine in Ratten Oligoamine, die in vitro Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation und anticoagulante Eigenschaften aufweisen, zeigen in Arteriolen von Ratten nach i.v. Gabe ab 1 mg/kg signifikante antithrombotische Wirkung. Diese wird durch eine verminderte Bildung von Thromben in Mesenterialarteriolen und ‐venolen von Ratten nach Laserbeschuß nachgewiesen. Nach oraler Gabe werden sie jedoch sehr schlecht resorbiert. Die korrespondierenden Carbamidsäureester erwiesen sich als geeignete Prodrugs. Das Tricarbamat von RE 1492 (N,N′,N″‐Tris‐4‐phenylbutyl‐1,3,5‐benzoltrimethanamin)  RE 1492 C zeigte 8 h nach p.o. Gabe von 10 mg/kg sowohl in Arteriolen wie in Venolen signifikant antithrombotische Eigenschaften. Der Thrombusbildungsindex (TBI) betrug 3.63 bzw. 1.77 (Kontrolle: 1.76 bzw. 1.29). In Arteriolen hielt der Effekt bis 24 h nach Gabe an. Nach p.o. Verabreichung von 30 mg/kg setzt die Wirkung nach 2 h ein (TBI = 3.44 bzw. 1.48), zeigt nach 4 h bereits das (in Arteriolen) erreichbare Maximum (TBI = 4.43 bzw. 2.84). Die Wirkung hält dann bis 24 h an (TBI = 4.49 bzw. 2.45) und ist in Arteriolen noch nach 48 h signifikant (p < 0.05, χ2‐Test). Die mit den Carbamaten von fünf weiteren Oligoaminen (RE 2029 C, RE 1964 C, RE 2120 C, RE 2112 C und RE 1981 C) erhaltenen 4 h‐Werte zeigen, daß die Wirkung in Arteriolen stets stärker ist als Venolen. Sie liegt im gleichen Bereich wie bei RE 1492 C und korrespondiert recht gut mit der in vitro gefundenen Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation.