Open Dose‐Ranging Trial of Flunarizine as Add‐On Therapy in Epilepsy

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Abstract
Summary: A double‐blind placebo‐controlled crossover trial of flunarizine as add‐on treatment in therapy‐resistant epilepsy offered significant evidence of efficacy, but the plasma levels of flunarizine were lower than anticipated, probably due to induction of liver enzymes by comedication. An open dose‐ranging trial was therefore undertaken to investigate the relationships among dose, efficacy, side effects, and blood level. With basal medication held constant, flunarizine was added at 3‐month intervals in increasing doses of 0, 10, 15, 20, and 25 mg daily, or until side effects occurred or marked seizure reduction was obtained. Forty‐seven patients completed the trial; all were adults with therapy‐resistant epilepsy who had at least 3 seizures per month. All had complex partial seizures, with additional types in 20. Sixteen patients showed a 50% and 24 a 25% reduction of seizure incidence on flunarizine; 6 and 7, respectively, showed a corresponding increase. The greatest seizure reduction, when observed, occurred generally at a daily dose of 15–20 mg. Side effects, chiefly drowsiness and weight gain, increased markedly between 15 and 20 mg daily. Flunarizine administration produced no change in serum levels of comedication, but flunarizine levels were lower in patients taking more than one other drug. Seizure reduction was obtained most consistently in patients with secondary generalized epilepsy or neurologic deficits. The findings confirm the antiepileptic action of flunarizine in humans and justify further trials.RÉSUMÉ: Une étude en double aveugle, contrôlée contre un placebo, de la flunarizine comme médicament ajouté dans les épilepsies résistant à la thérapeutique a montré que ce médicament est efficace mais les taux plasmatiques de flunarizine étaient plus bas que les taux prévus, probablement en raison de l'induction enzymatique hépatique par la comédication. Une étude ouverte a ensuite été entreprise pour étudier les relations entre la dose, l'efficacité, les effets secondaires et le taux sanguin. La médication de base ayant éte maintenue constante, la flunarizine a été ajoutée à 3 intervalles mensuels à des doses progressives de 0, 10, 15, 20 et 25 mg par jour, soit jusqu'à ce que des effets secondaires apparaissent, soit jusqu'à ce qu'une réduction marquée du nombre de crises ait été obtenue. Chez 47 patients l'essai complet a pu être effectué. Tous étaient des adultes avec une épilepsie résistant au traitement et avaient au moins 3 crises par mois. Tous avaient des crises partielles complexes, avec d'autres types de crises chez 20. 16 patients ont eu une réduction de crises de 50% et 24 une réduction de 25% sous flunarizine. La réduction la plus importante de crises a éte observée pour des doses de 15 à 20 mg. Les effets secondaires, particulièrement la somnolence et la prise de poids, augmentaient beaucoup entre les doses de 15 et 20 mg. L'administration de flunarizine ne modifie pas les taux sanguins des autres médicaments, mais les taux de flunarizine sont plus bas chez les patients prenant plus d'une autre médicament. La réduction des crises a été obtenue d'une manière plus constante chez des patients ayant une épilepsie généralisée secondaire ou des déficits neurologiques. Ces constatations confirment les actions antiépileptiques de la flunarizine chez l'homme justifie d'autres essais.RESUMEN: En un ensayo doble ciego y cruzado controlado con placebo, se ha observado que la flunaricina, como tratamiento añadido en los casos de epilepsia resistentes a la terapéutica, ha ofrecido evidencia significativa de eficacia aunque los niveles plasmáticos de flunaricina eran más bajos que los anticipados debido, probablemente, a la inducción de enzimas hepáticos por la co‐medicación. Por esta razón se ha iniciado un ensayo abierto con especificación de los rangos de dosis para investigar la relación que existe entre la dosis, la eficacia, los efectos secundarios y los niveles sanguíneos. Manteniendo la medicación basal a niveles constantes, se añadió flunaricina aumentando las dosis en intervalos de 3 meses de 0, 10, 15, 20 y 25 mg al día o hasta que los efectos secundarios se incrementaran o hasta que se consiguiera una reducción marcada de los ataques. El ensayo fue completado en 47 enfermos; todos eran adultos con epilepsia resistente a la terapéutica y tenían, por lo menos, 3 ataques cada mes. Todos tenían ataques parciales complejos y en 20 se observaron otros tipos de ataques. En 16 pacientes con flunaricina se observó un 50% de reducción de la incidencia de ataques y en 24, un 25% de mejoría. Por el contrario, en 6 y 7 enfermos respectivamente se apreció un incremento de los episodios. La reducción más importante de los ataques, cuando se observó, ocurrió generalmente a dosis diarias de 15 a 20 mg. Los efectos secundarios, fundamentalmente mareos e incremento del peso corporal, aumentaron de modo marcado entre los 15 y los 20 mg al día. La administración de flunaricina no produjo cambios en los niveles séricos de la co‐medicación pero los niveles de flunaricina fueron más bajos en pacientes que tomaban más de una medicación. La reducción de los ataques se consiguió de modo más consistente en pacientes con epilepsia generalizada secundaria o con defectos neurológicos. Estos hallazgos confirman la acción anticpiléptica de la flunaricina en humanos y justifica la realización de más ensayos clinicos.ZUSAMMENFASSUNG: Eine Doppel‐blind‐Placebo‐kontrollierte cross‐over Untersuchung des Flunarizins als Zusatztherapie bei therapieresistenter Epilepsie zeigte signifikante Hinweise einer Wirksamkeit; aber die Plasmaspiegel des Flunarins waren niedriger als erwartet ‐ wahrscheinlich aufgrund einer Induktion der Leberenzyme durch die Komedikation. Deshalb wurde eine Untersuchung ohne festgelegte Dosierung durchgeführt um die Beziehung zwischen Dosis, Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Blutspiegel zu untersuchen. Bei konstanter Basismedikation wurde Flunarizin in dreimonatlichen Intervallen in Dosen von 0, 10, 15, 20 und 25 mg täglich hinzugefügt bis entweder Nebenwirkungen auftraten oder eine deutliche Reduktion der Anfallshäufigkeit zu erkennen war. 47 Patienten vollendeten den Versuch; es waren alles Erwachsene mit therapieresistenter Epilepsie die wenigstens 3 Anfälle pro Monat hatten. Alle Anfälle waren komplexe Partialanfälle mit zusätzlichen Anfallstypen bei 20 Patienten. 16 Patienten zeigten 50%‐ige und 24 eine 25%‐ige Reduktion der Anfallshäufigkeit unter Flunarizin; 6 bzw. 7 zeigten eine entsprechende Zunahme. Die stärkste Anfallsreduktion, die beobachtet wurde, ereignete sich im allgemeinen bei einer täglichen Dosis zwischen 15 und 20 mg. Nebenwirkungen, hauptsächlich Müdigkeit und Gewichtszunahme, wurden deutlich häufiger zwischen 15 und 20 mg täglich. Die Zulage von Flunarizin bewirkte keine Veränderung in den Serumspiegeln der Komedikation aber die Flunarizin‐Spiegel waren bei den Patienten niedriger, die mehr als ein anderes Medikament nahmen. Eine Anfallsreduktion wurde am deutlichsten bei den Patienten mit sekundär generalisierter Epilepsie oder neurologischen Defekten erreicht. Die Befunde bestätigen die antiepileptische Wirkung des Flunarizins beim Menschen und rechtfertigen weitere Untersuchungen.