Anticonvulsant Drug Actions on In Vitro and In Vivo Levels of Cyclic AMP in the Mouse Brain

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Abstract
Summary: Injections of pentylenetetrazol to mice produced a rise in steady state levels of cyclic AMP in the cerebrum and cerebellum subsequent to sacrifice by focused microwave irradiation. One hour pretreatment with anticonvulsant drugs–phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, clonazepam, and diazepam–prevented this pentylenetetrazol‐induced rise in cyclic AMP. Anticonvulsant agents which alone depressed steady state levels of cyclic AMP were phenytoin and carbamazepine in the cerebral cortex and carbamazepine in the cerebellum while elevations in the cyclic nucleotide were evoked by clonazepam in the cerebrum and cerebellum or diazepam and phenytoin in the cerebellum. Under in vitro conditions, in which incubated tissue slices of mouse cerebral cortex were used, the stimulation of cyclic AMP by norepinephrine was blocked by carbamazepine > phenobarbital > phenytoin. Inhibition of adenosine‐induced accumulation of cyclic AMP was observed with phenobarbital > carbamazepine > phenytoin. Clonazepam enhanced this response to adenosine. Ouabain stimulation of cyclic AMP was prevented by carbamazepine, phenytoin > clonazepam > phenobarbital > diazepam. Only the highest concentrations (0.5 MM) of phenytoin, phenobarbital, and carbamazepine reduced the action of KC1 on cyclic AMP elevation. Clonazepam and diazepam elevated the basal levels of the cyclic nucleotide.RÉSUMÉ: Ľinjection de pentétrazol chez la souris entraine une augmentation du taux d'AMP cyclique dans le cerveau et le cervelet déterminé après sacrifice dans un four à micro‐onde. L'administration, une heure avant, de médicaments anticonvulsants tels la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le clonazepam et le diazépam, prévient l'augmentation de l'AMP cyclique provoquée par le pentétrazol. Seuls la phénytoïne et la carbamazépine, dans le cortex cérébral, et la carbamazdpine, dans le cervelet, ddpriment le taux d'AMP cyclique alors que le clonazópam (pour le cerveau et le cervelet) et le diazdpam et la phenytoine (pour le cervelet) l'augmentent. In vitro, sur des coupes de cortex cérébral de souris, la stimulation de l'AMP cyclique par la noradrenaline est bloqude, dans l'ordre décroissant, par carbamazépine > phénobarbital > phénytoi'ne. L'inhibition de l'accumulation d'AMP cyclique provoqude par l'adénosine est observde avec phdnobarbital > carbamazdpine > phdnytoi'ne alors que le clonazdpam augmente la réponse à l'adénosine. L'effet stimulant de l'ouabaine sur l'AMP cyclique et prévenu par carbamazdpine, phénytoïne > clonazdpam > phénobarbital > diazdpam. Seules les plus fortes concentrations (0,5 mM) de phénytoi'ne, de phénobarbital et de carbamazdpine diminuent Ľélévation de l'AMP cyclique provoquée par le KCl. Clonazépam et diazépam augmentent le taux du nucléotide cyclique.RESUMEN: La inyección a ratones de pentilentetrazol produjo una elevación de los niveles del estado estable del AMP ciclico en el cerebro y cerebelo, tras haber sacrificado al animal con irradiación focal de microondas. Un pre‐tratamiento durante una hora con drogas anticonvulsivas: fenitoina, fenobarbital, carba‐mazepina, clonazepan y diazepán, evitó la elevatión del AMP cíclico inducida por el pentilentetrazol. La fenitoina y la carbamazepina fueron los agentes que redujeron los niveles de AMP cíclico en la corteza cerebral y solamente la carbamazepina los redujo en el cereberlo, mientras que se evocaron elevaciones del nucleótido ciclico con clonazepan (cerebro y cerebelo) o diazepán y fenitoina (cerebelo). Bajo condiciones in vitro, e incubando corteza cerebral de ratón, que fue utilizada en lonchas, la estimulación del AMP ciclico provocada por la norepinefrina, fue bloqueada por la carbamazepina > fenobarbital > fenitoina. Con el fenobarbital > carbamazepina > fenitoina, se observó una inhibición del acúmulo de AMP cíclico inducido por la adenosina. El clonazepán incrementó esta repuesta a la adenosina. La estimulación del AMP ciclico por la ouabaina fue evitada por la carbamazepina, fenitoina > clonazepan > fenobarbital > diezepán. Solo las concentraciones más altas de fenitoina (0.5 mM), fenobarbital y carbamazepina fueron capaces de reducir la acción elevadora del C1K sobre el AMP cíclico. El clonazepán y el diazepán elevaron los niveles basales del nuceótido cíclico.ZUSAMMENFASSUNG: Die Injektionen von Pentylentetrazol riefen bei Mäusen eine Erhöhung des Steady‐state‐Spiegels des zyklischen AMP im Gehirn und Cerebellum hervor; die Messung erfolgte nach Tötung des Tieres durch fokussierte Mikrowellenbestrahlung. Einstündige Vorebehandlung mit Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Clonazepam, Diazepam) verhinderte den Pentylentetrazol‐induzierten Anstieg des zyklischen AMP. Phenytoin und Carbamazepin alleine senkten die Steady‐state‐Spiegel des zyklischen AMP im Cortex, Carbamazepin im Kleinhirn; Erhöhung der zyklischen Nukleotide wurden durch Clonazepam (Groß‐ und Kleinhirn), Diazepam und Phenytoin (Kleinhirn) hervorgerufen. Unter in vitro Bedingungen, nach Anwendung in‐kubierter Gewebsscheiben das cerebralen Cortex der Maus, wurde die Stimulation des zyklischen AMP durch Norepinephrin von Carbamazepin stärker als von Phenobarbital, von diesen stärker als von Phenytoin blockiert. Die Hemmung der Adenosininduzierten Anreicherung von zyklischem AMP wurde bei Phenobarbital starker als bei Carbamazepin, bei diesem starker als bei Phenytoin beobachtet. Clonazepam verstarkte diese durch Adenosin hervorgerufene Antwort. Eine Stimulierung des zyklischen AMP durch Ouabain wurde durch Carbamazepin, und Phenytoin starker als durch Clonazepam, durch dieses starker als durch Phenobarbital und durch Diazepam verhindert. Nur die hochsten Konzentrationen von Phenytoin (0.5 mM), Phenobarbital und Carbamazepin reduzierten die Wirkung des KCL auf die Erhöhung des zyklischen AMP. Clonazepam und Diazepam erhöhten die Basalspiegel der zyklischen Nukleotide.