New NO‐Donors with Antithrombotic and Vasodilating Activities, I: 3‐Arylalkyl‐N‐nitroso‐5‐sydnone Imines

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Abstract
Nine nitrosimino title compounds were prepared. They inhibit the aggregation of human platelets induced by collagen with an IC50 = 0.7 ‐ 33 μmol/L. The most active substance is the 3‐phenylethyl derivative 6b. The in vitro effect is mediated by an active metabolite which is formed by a photochemical reaction in the aggregometer. As the corresponding and so far unknown sydnone‐5‐cyanimines have no effect on platelets the metabolite is most certainly a NO‐species. The activity of the sydnone‐5‐nitrimine 5b is in the same order of magnitude (IC50 = 7.5 μmol/L) as in the nitrosimines of type 6. The most active compound 6b was investigated for antithrombotic properties in a thrombosis model, where the thrombus formation was induced by a laserbeam. 2 h after oral administration of 60 mg/kg of 6b to rats in venoles a 28% inhibition of thrombin formation was found. In arterioles this effect is more evident and a 48% inhibition is seen (the thrombus formation index is 2.6 and 3.9, respectively). These results suggest that the active metabolite is formed as well in vivo. Neue NO‐Pharmaka mit antithrombotischen und gefäßerweiternden Eigenschaften, 1. Mitt.: 3‐Arylalkyl‐N‐nitroso‐5‐sydnonimine Neun Nitrosoiminoverbindungen wurden dargestellt. Sie vermögen die durch Collagen ausgelöste Aggregation von Humanthrombocyten (Born‐Test) in Konzentrationen zwischen 0.7 und 33 μmol/L halbmaximal zu hemmen. Die aktivste Verbindung ist das Phenylethylderivat 6b. Die Aktivität ist in vitro auf die photolytische Bildung eines aktiven Metaboliten zurückzuführen. Hierbei handelt es sich um eine NO‐Verbindung, da zu Vergleichszwecken dargestellte Cyanimine wirkungslos sind. Hingegen liegt die Aktivität des Nitrimins 5b mit IC50 = 7.5 μmol/L in der Größenordnung der Nitrosoiminoverbindungen 6. Verbindung 6b wurde in einem Thrombosemodell nach oraler Gabe an Ratten geprüft. In Venolen wurde ein 28 proz., in Arteriolen eine 48 proz. Hemmung der durch Laserstrahl ausgelösten Thrombusbildung gefunden (TBI 2.6 bzw. 3.9). Dies wird darauf zurückgeführt, daß auch in vivo ein aktiver Metabolit gebildet wird.