Michaelis‐Menten Kinetics of Stiripentol in Normal Humans

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Abstract
Summary: Michaelis‐Menten kinetic parameters for stiripentol, an anticonvulsant, were assessed in six normal volunteers. Stiripentol was administered orally three times a day in dosage increments of 600, 1,200, and 1,800 mg/day for consecutive periods of 3, 4, and 7 days, respectively. Stiripentol steady‐state levels at the three dosing rates increased more than proportionally with dose. The mean ± SD oral clearance of stiripentol at 600 mg/day (1,090 ± 624 L/day) was significantly greater (p m and Km parameters were in good agreement with experimentally observed levels, indicating that the kinetics of stiripentol are of the Michaelis‐Menten type. The mean Vm, Km, and Vm/Km ratio were 2,299 ± 490 mg/day, 2.20 ± 1.28 mg/L, and 1,241 ± 837 L/day, respectively. Neuropsychological tests carried out before and after 14 days of stiripentol treatment showed a significant decline in verbal learning ability (p = 0.038) and a significant improvement in a test of memory and attention (p steady‐state, les taux plasmatiques de stiripentol aux trois vitesses d'administration augmentent plus que proportionnellement à la dose administrée. La clairance orale moyenne du stiripentol à 600 mg/jour, 1090 ± 624 1/jour, est significativement plus grande que celle à 1200 mg/jour, 506 ± 219 1/jour, ou que celle à 1800 mg/jour, 405 ± 151 1/jour (p < 0,01). Les concentrations moyennes au steady‐state prévues à partir des paramètres Vm, Km et VJKm déterminés individuellement sont en accord avec les taux plasmatiques expérimentaux, indiquant que la pharmacocinétique du stiripentol est de type Michaelis‐Menten. Les moyennes de Vm, Km et VJKm sont respectivement de 2299 ± 490 mg/jour, 2,20 ± 1,28 mg/1 et 1241 ± 837 1/jour. Les tests neuropsychologiques effectués avant et après 14 jours de traitement par stiripentol montrent une diminution significative de la capacité d'apprentissage verbal (p = 0,038) et une amélioration significative d'un test de mémoire et d'attention (p < 0,01).RESUMEN: Los parámetros cinéticos de Michaelis‐Menten para el estiripentol, un anticonvulsivante, han sido determinados en seis voluntarios normales. El estiripentol se administró oralmente, tres veces diarias, incrementando las dosis de 600, 1.200 y 1.800 mg al día‐1 durante periodos consecutivos de 3, 4 y 7 días respectivamente. Los nivelés de estado uniforme de estiripentol en los tres rangos de dosis mencionados, se incrementaron más que proporcionaimente por cada dosis. El aclaramiento oral medio del estiripentol con 600 mg al día‐1, 1090 ± 624L/día‐1, estaba significativamente más elevado que con 1.200 mg al día‐1, 506 ± 219L/día‐1,o 1.800 mg al día‐1, 405 ± 151L/día‐1 (p < 0.01). Las concentraciones promediadas del estado estable previstas, de los parámetros Vm y Km determinados individualmente estaban de acuerdo con los niveles observados experimentalmente lo que indica que las cinéticas del estiripentol son del tipo de Michaelis‐Menten. Los valores medios Vm, Km y Vm/km fueron de 2.299 ± 490 mg/día‐1, 2.20 ± 1.28 mg/L‐1 y 1.241 ± 837 L/día‐1, respectivamente. Los tests neuropsicológicos que se llevaron a cabo antes y después de 14 días de tratamiento con estiripentol demostraron una reducción significativa en la capacidad de aprendizaje verbal (p = 0.38) y una mejoría significativa en el test de memoria y atención (p < 0.01).ZUSAMMENFASSUNG: Parameter der Michaelis‐Menten‐Kinetik für Stiripentol, einem Antikonvulsivum, wurden bei 6 gesunden Freiwilligen bestimmt. Stiripentol wurde oral dreimal täglich während Perioden von 3, 4 und 7 Tagen in ansteigenden Dosen von 600, 1200 und 1800 mg pro Tag verabfolgt. Stiripentol‐Spiegel im Fließgleichgewicht für die 3 Dosierungen erhöhten sich überpro‐portional mit der Dosis. Die mittlere orale Clearance von Stiripentol bei 600 mg/Tag und 1090 ± 624 1/Tag war signifikant größer als bei 1200 mg/Tag und 506 ± 219 1/Tag oder 1800 mg/ Tag und 405 ± 151 1/Tag (p < 0,01). Durchschnittliche Konzentrationen im Fließgleichgewicht, die von individuell bestimmten Ym und Km Parametern abgeleitet waren, standen in guter Übereinstimmung mit experimentell beobachteten Werten; das deutet daraufhin, daß die Kinetik des Stiripentol eine solche vom Michaelis‐Menten‐Typ darstellt. The mittleren Vm, Km und Vm/Km Werte betrugen 2299 ± 490 mg/Tag, 2,20 ± 1,28 mg/1, und 1241 ± 837 1/Tag. Neuropsychiologische Tests vor und nach 14 Tagen Stiripentol‐Therapie zeigten eine signifikante Abnahme der verbalen Lernfähigkeit (p = 0,038) und eine signifikante Verbesserung in einem Gedächtnis‐ und Aufmerksamkeits‐Test (p < 0,01).