Pharmacokinetics of phenylbutazone and its metabolites in the horse

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Abstract
Summary Phenylbutazone was given orally to 2 groups of horses and the plasma levels of the drug and its 2 principal metabolites oxyphenbutazone and γ‐hydroxyphenylbutazone measured by high performance liquid chromatography. Animals in Group 1 received single oral doses in a range from 1.1 to 13.2 mg/kg and were sampled over the succeeding 24 h. Considerable individual variation was observed both in timing and magnitude of the plasma drug responses between horses, but 24 h after dosing a dear dose response relation was recorded. Group 2 horses were given the recommended therapeutic dosage regimen and sampled over 24 h periods twice weekly. After 4 days at 8.8 mg/kg in 2 divided doses mean peak plasma levels of phenylbutazone reached 24 μg/ml and showed evidence of cumulation. After 4 days at 4.4 mg/kg, peak plasma concentrations had fallen to 10 γg/ml and mean peak levels just failed to reach 4 γg/ml 3 days after reducing dosage to 2.2 mg/kg once daily. Plasma concentrations of oxyphenbutazone did not exceed 25 per cent of the parent drug and the y‐hydroxy metabolite was only just detectable and never exceeded 1 μg/ml. Résumé Du phénylbutazone a été administré oralement à deux groupes de chevaux, puis la concentration de la drogue et de ses deux principaux métabolites, I'oxyphenbutazone et l'hydroxyphénylbutazone, dans le plasma, a été mesurée à l'aide d'un chromatographe en phase liquide à hautes performances. Les animaux du groupe 1 ont reçu des doses orales uniques allant de 1, 1 à 13, 2 mg/kg, les échantillons étant prélevés au cours des 24 heures suivantes. On a pu observer des variations individuelles considérables au point de vue du moment d'apparition et de. l'amplitude des concentrations plasmiques entre les animaux, mais 24 heures après le dosage, une relation nette entre dose et réponse apparaît. Les bêtes du groupe 2 ont reçu la posologie thérapeutique recommandée et des prélèvements ont été effectués deux fois par semaine sur des périodes de 24 heures. Après quatre jours de traitement à 8, 8 mg/kg en deux doses séparées, les concentrations plasmiques de pointe moyennes de phénylbutazone atteignaient 24 μg/ml et on notait des signes d'effet cumulatif. Après quatre jours à 4 μg/kg, les concentrations plasmiques de pointe avaient baisséà 10 μg/ml; trois jours après avoir réduit le dosage à 2, 2 mg/kg pris une fois par jour, ces mêmes concentrations étaient juste en‐dessous de 4 μg/ml. Les concentrations plasmiques d'oxyphenbutazone ne dépassèrent pas 25% de celles de la drogue‐mère, tandis que l'hydroxymétabolite γétait juste détectable et ne dépassa jamais 1 μg/ml. Zusammenfassung Phenylbutazon wurde oral 2 Gruppen von Pferden verabreicht. Anschließend wurden die Plasmawerte der Droge und ihrer beiden wichtigsten Stoffwechselprodukte, Oxyphenbutazon und Hydroxyphenylbutazon, mit Hilfe eines Hochleistungs‐Chromatographen gemessen. Die Pferde der Gruppe 1 erhielten jeweils eine einzelne Dosis von 1, 1 bis 13, 2 mg/kg mit anschließender Probenentnahme während eines Zeitraums von 24 Stunden. Der zeitliche Verlauf und das Ausmaß der Plasmadrogenreaktion war bei den einzelnen Pferden recht unterschiedlich, 24 Stunden nach der Verabreichung wurde jedoch eine eindeutige Beziehung zwischen Dosis und Reaktion aufgezeichnet. Den Pferden der Gruppe 2 wurden die empfohlenen therapeutischen Dosen verabreicht, und es wurden zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 24 Stunden hinweg Proben entnommen. Nach 4 Tagen mit 8, 8 mg/kg in zwei Dosen erreichte der durchschnittliche Phenylbutazonwert im Plasma 24 μg/ml, und es zeigte sich ein kumulativer Effekt. Nach 4 Tagen mit 4, 4 mg/kg waren die Höchstkonzentrationen im Plasma auf 10 μg/ml gesunken, und 3 Tage, nachdem die Dosis auf 2, 2 mg/kg reduziert worden war, lag die durchschnittliche Höchstkonzentration knapp unter 4 μg/ml. Die Plasmakonzentrationen des Oxyphenbutazons lagen unter 25% der Primärdroge, und das Hydroxy‐Stoffwechselprodukt war nur gerade noch festzustellen und überstieg nie 1 μg/ml.