Biphasic Effects of Imipramine in Experimental Models of Epilepsy

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Abstract
SUMMARY In a vanety of laboratory models of experimental epilepsy, imipramine exerts a biphasic action on the CNS as manifested by antiepileptic properties at low doses and convulsant effects at higher doses. In mice, imipramine (17.5–25 mg/kg, i.p.) blocks maximal electroshock seizures while exerting little or no effect on pentylenetetrazol-induced seizures. In cats, imipramine (2.5–15 mg/kg, i.v.) reduces penicillin and estrogen-induced epileptiform discharge, shortens afterdischarge duration, and elevates afterdischarge threshold. Higher doses in mice induce neurotoxicity, including clonic seizures. In cats, doses above 20 mg/kg intensify chemically and electrically induced seizures and induce spontaneous epileptiform episodes. Such a biphasic action of imipramine may limit the drug's clinical utility as an antiepileptic agent and may provide an interesting tool for studies of catecholamines and brain excitability. RESUMEN En diversos modelos de epilepsía experimental la imipramina ejerce una acción bifásica sobre el SNC que se manifiesta por propiedades antiepilépticas a dosis reducidas y por efectos convulsivos a dosis más elevadas. En ratones la imipramina (17,5–25 mg/kg i.v.) bloquea las convulsiones del electroshock máximo mientras que produce poco o ningún efecto sobre los ataques inducidos por el pentilentetrazol. En gatos la imipramina (2,5–15 mg/kg i.v.) reduce las descargas inducidas por la penicilina y los estrógenos, acorta la duración de las post-descargas y éleva el umbral de las post-descargas. En ratones, dosis más elevadas, induce cierta neurotoxicidad incluyendo convulsiones clónicas. En gatos, dosis por encima de 20 mg/kg intensifican los ataques inducidos quimica o eléctricamente y desencadenan episodios epileptiformes espontáneos. Esta acción bifásica de la imipramina puede limitar la utilización clínica de esta medicación como agente antiepiléptico y puede representar un excelente instrumento para los estudios de las catecolaminas y la excitabilidad cerebral. ZUSAMMENFASSUNG Bei einer Vielzahl von Labormodellen für die experimentelle Epilepsie wirkt Imipramin biphasisch auf das ZNS: Antiepileptisch in niedrigen Dosen, krampferregend in höheren Dosen. Bei Mäusen blockiert Imipramin (17,5–25 mg/kg, i.p.) die maximalen Elektroschockkrämpfe, während es wenig oder keinen Effekt auf die pentylentetrazol-induzierten Krämpfe ausübt. Bei Katzen reduziert Imipramin (2,5–15 mg/kg i.v.) die durch Penicillin und Östrogen induzierten epileptiformen Entladungen, verkürzt die Dauer der Nachentladungen und erhöht die Schwelle für Nachentladungen. Höhere Dosen führen bei Mäusen zur Neurotoxizität einschliesslich klonischer Anfälle. Bei Katzen verstärken Dosen über 20 mg/kg chemisch und elektrisch ausgelöste Anfälle und induzieren spontane epileptiforme Episoden. Solche biphasische Wirkung des Imipramin kann den klinischen Nutzen als antiepileptisches Medikament begrenzen und könnte weiterhin ein interessantes Hilfsmittel für Untersuchungen der Catecholamine und der Hirnexitabilität darstellen.