Valproic Acid‐Ethosuximide Interaction: A Pharmacokinetic Study

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Abstract
Summary: The present pharmacokinetic study was designed to investigate the possible interaction between valproic acid (VPA) and ethosuximide (ESM) in humans. Six drug‐free healthy volunteers, four men and two women, 18–42 years of age, received a single oral dose of 500 mg ESM before and during a treatment with VPA at 800‐ to 1,600‐mg daily doses. The second ESM dose was given 9 days after VPA administration was started. In this latter condition, a significant (p < 0.05) increase in ESM serum half‐life, from 44 to 54 h on average, and a significant (p < 0.05) decrease in total body clearance, from 11.2 to 9.5 ml/min on average, were observed. Other pharmacokinetic parameters were unchanged and showed values similar to those reported in the literature. Serum VPA levels ranged between 66.8 and 95 μg/ml. Two subjects showed no evidence of interaction. Although a great interindividual variability in the occurrence of VPA‐ESM interaction can be observed, the present study indicates that VPA is able to inhibit the metabolism of ESM. Possible factors affecting this interaction are hypothesized and discussed.RÉSUMÉ: Cette étude pharmacocinétique avait pour but ďétudier Ľin‐teraction possible entre Ľacide valproique (VPA) et Ľethosux‐imide (ESM) chez Ľhomme. Six volontaires sains, non traités. 4 hommes et 2 femmes, âgés de 18 à 42 ans, ont reçu une dose orale unique de 500 mg ďESM avant et pendant un traitement par le VPA aux doses de 800 à 1600 mg/jour. La seconde dose ďESM a été donnée 9 jours aprés le début du VPA. Dans ce dernier cas, une augmentation significative (p < 0,051 de la demi‐vie sérique de ĽESM, de 44 à 54 heures en moyenne, et une diminution significative (p < 0,05) de la clearance corporelle totale, de 11,2 à 9,5 ml/min en moyenne, ont été observées. Les autres paramétres pharmacocinétiques n'ont pas été modifyés et leurs valeurs étaient semblables à celles rapportées dans la litérature. Les taux sériques de VPA se situaient entre 66,8 et 95 μg/ml. Chez deux sujets aucune interaction n'a été mise en évidence. Bien qu'une grande variabilityé puisse être observée ďun individu àĽautre dans la survenue de Ľinteraction VPA‐ESM, cette étude indique que le VPA est capable ďinhiber le métab‐olisme de ĽESM. Les auteurs discutent les facteurs qui pour‐raient influencer cette interaction.RESUMEN: Este estudio farmacocinético ha sido diseñado para investigar la posible interacción entre el ácido valpróico (VPA) y la eto‐suximida (ESM) en humanos. Seis voluntarios sanos sin medi‐cación, 4 hombres y 2 mujeres de 18 a 42 años, recibieron una dosis única oral de 500 mg de ESM, antes y durante un trata‐miento con VPA de 800–1600 mg diarios. La segunda dosis de ESM se administeró 9 días después del comienzo del VPA. En esta última situación se observó un aumento significativo (p < 0.05) de la vida media sérica de la ESM, con un promedio de 44 a 54 horas y una reducción signifiativa (p < 0.05) del aclara‐miento corporal total de 11.2 a 9.5 ml/min, como promedio. Otros parámetros farmacocinéticos no cambiaron y mostraron valores semejantes a los publicados en la literatura. Los niveles séricos del VPA oscilaron entre 66.8 y 95 μg/ml. Dos sujetos no mostraron evidencia de interacción. Aunque se puede observar una gran variabilidad interindividual en la presencia de interacción VPA‐ESM, el presente estudio indica que el VPA es capaz de inhibir el metabolismo de la ESM. Se discuten las hipótesis y los posibles factores que afectan la interacción descrita.ZUSAMMENFASSUNG: Pharmakokinetische Untersuchung über die Interaktion von Valproinsäure (VPA) und Ethosuximid (ESM) beim Menschen. 6 gesunde Freiwillige ohne Medikation, 4 Männer und 2 Frauen, 18 bis 42 Jahre alt, erhielten eine einmalige orale Dosis von 500 mg ESM vor und während einer Behandlung mit VPA in täg‐lichen Dosen von 800 bis 1600 mg. Die zweite ESM‐Dosis wurde 9 Tage nach Beginn des VPA gegeben. Unter dieser Bedingung fand sich eine signifikante (p < 0.05) Erhöhung der Halbwerts‐zeit des ESM durchschnittlich von 44 auf 54 Stunden und ein signifikanter (p < 0,05) Abfall der Gesamtkörperclearance von durchschnittlich 11,2 auf 9,5 ml/Min. Andere pharmakokinetische Parameter blieben unverändert und zeigten Werte, die denen entsprechen. die in der Literatur berichtet werden. Die Serumspiegel von VPA lagen zwischen 66,8 und 95 mg/ml. Zwei Probanden zeigten keine Hinweise auf eine Interaktion. Obwohl eine große interindividuelle Variabilität zwischen VPA und ESM Interaktion beobachtet werden kann, zeigt diese Untersuchung, daß VPA fähig ist, den Metabolismus des ESM zu inhibieren. Die möglichen Faktoren dieser Interaktionen sind hypothetisch und werden diskutiert.

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