Metabolic and Distribution Studies with Radiolabeled 5-Fluorouracil

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Abstract
5-Fluorouracil (5-FU) is an effective anti-tumor drug, which has been used both as a single agent and in combination with other chemotherapeutic agents for the treatment of tumors such as breast and colorectal carcinoma. We synthesized 5-FU with trace amounts of 18F-5-FU and administered the compounds intravenously to 6 cancer patients. The patients were scanned at 2 hr intervals for 12 hrs and their urine collected whenever possible. We also injected 5-FU with the tracer 18F-5-FU, at pharmacological doses, into non-tumored rats, and sampled their bile and blood for 95 mins post-injection. For comparison, 2-14C-5-FU was injected into non-tumored rats and their bile and blood sampled at the same intervals. Minute quantities of rat bile and serum were analyzed chromatographically by high-performance TLC. 5-FU and two of its metabolites (FBAL and FUPA) were identified and quantified by this technique. Both percentage and absolute amounts of 5-FU in the bile follow comparative kinetic patterns. While the liver and the urinary bladder were clearly observable in all 6 patients, the detectability of the gall-bladder was correlated to the inverse of the alkaline phosphatase level in the blood. This work suggests that the diversity of the 5-FU metabolism in cancer patients may allow the use of 18F-5-FU as a probe for understanding those individual variabilities in clinical situations. 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein wirksames Medikament gegen Krebs, das mehr und mehr als solches und in Kombination gegen Brust- und kolorektales Karzinom verwendet wird. Wir haben 5-FU mit Spuren von 18F markiert und haben es 6 Krebspatienten intravenös verabreicht. Die Patienten wurden alle 2 Std. über einen Zeitraum von 12 Std. Szintigraphiert und wenn möglich, ihr Harn gesammelt. Wir haben auch pharmakologische Mengen von 5-FU gemeinsam mit markiertem 18F-5-FU an Ratten verabreicht, die keinen Tumor hatten. Blut und Galle dieser Tiere wurde innerhalb einer 95 Min. Periode gesammelt. Zum Vergleich wurde 2-14C-5-FU in tumorfreie Ratten injiziert und Blut und Galle zu den gleichen Zeitpunkten gesammelt. Kleinste Mengen von Blut und Galle wurden mit der „High Performance TLC” analysiert. 5-FU und zwei seiner Metaboliten (FBAL und FUPA) wurden identifiziert und quantitativ gemessen. Sowohl der Prozentsatz als auch die absolute Menge von 5-FU in der Galle zeigten eine vergleichbare Kinetik. Während Leber und Nieren bei allen sechs Patienten szintigraphisch deutlich dargestellt werden konnten, war die Gallenblase nur im umgekehrten Verhältnis zum Blutspiegel der alkalinen Phosphatase sichtbar. Diese Resultate deuten darauf hin, daß Unterschiede im 5-FU-Stoffwechsel bei Krebspatienten die Verwendung des 18F-FU zur Verbesserung unseres Verständnisses der individuellen Abweichungen in klinischen Situationen ermöglichen.