Host immune potentiation of drug responses to a murine mammary adenocarcinoma. II. Effect of melphalan therapy on the host immune system

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Abstract
The role of chemotherapy in influencing tumorspecific immunity to a mouse mammary adenocarcinoma was investigated. By studying different stages of tumor growth we were able to identify several factors important to drug‐induced tumor regression: (1) antibody response, (2) delayed hypersensitivity, (3) sensitivity of tumor cells to immune attack and (4) tumor burden. The presence of tumor‐specific delayed hypersensitivity and circulating antibody as well as specifically armed monocytes in the tumor mass characterize the T1699 adenocarcinoma. Successful chemotherapy had previously been shown to depend on prior establishment of the above immune responses. Treatment with alkylating agents was marked in all animals by abrogation of a humoral response to the tumor when drug was given early (day 7), and was associated with poor chemotherapeutic results. Later treatment (day 10) was associated with depression of antibody titers only in the minority of animals not responding to drug and prolongation of the delayed hypersensitivity response in all treated animals. Tumors recurring following initial drug‐induced regression were marked by lack of delayed hypersensitivity in the host, lack of drug response and suppression of humoral immunity following treatment. Successive passage of cells from these resistant tumors led to decreasing sensitivity to chemotherapy despite established immunity on the part of the host. The selection of tumor cells resistant to immune destruction rather than drug resistance per se appeared to play a role. Melphalan was thus able to affect both favorably and adversely the immune factors important to drug‐induced regression. Renforcement, Par Les Réactions Immunitaires De L'Hǒte, De La ChimiothérApie D'Un Adénocarcinome Mammaire Murin. II. Effet Du Traitement Au Melphalan Sur Le Système Immunitaire De L'hǒte Nous avons cherché à déterminer l'influence de la chimiothérapie sur l'immunité tumorispécifique contre un adénocarcinome mammaire de souris. En étudiant les différents stades de la croissance tumorale, nous avons pu identifier plusieurs facteurs importants pour la régression chimio‐induite de la tumeur: 1) la réponse des anticorps, 2) l'hypersensibilité retardée, 3) la sensibilité des cellules tumorales à l'attaque immunitaire et 4) la surcharge en tissu tumoral. La présence d'une hypersensibilité retardée spécifique de la tumeur et de l'anticorps circulant ainsi que les monocytes spécifiquement armés qui se trouvent dans la masse tumorale sont caractéristiques de l'adénocarcinome T1699. On avait déjà démontré que le succès de la chimiothérapie dépendait du déclenchement préalable des réponses immunitaires susmentionnées. Le traitement aux agents alcoylants a été marqué chez tous les animaux par la suppression d'une réponse humorale à la tumeur lorsque le produit a été administré tǒt (au jour 7); les résultats chimiothérapeutiques étaient alors médiocres. Lorsque le traitement est plus tardif (au jour 10), on constate que les titres d'anticorps ne diminuent que chez les quelques animaux qui ne réagissent pas au produit et que la réaction d'hypersensibilité retardée se prolonge chez tous les animaux traités. Si les tumeurs reparaissent après une régression initiale induite par le produit, on n'observe plus d'hypersensibilité retardée chez l'hǒte, ni de réaction au produit, et l'immunité humorale disparaǐt après le traitement. Des passages successifs des cellules provenant de ces tumeurs résistantes entraǐnent une diminution de la sensibilité à la chimiothérapie malgré l'immunité établie de l'hǒte. C'est la sélection de cellules tumorales résistant à la destruction immunitaire plutǒt que l'insensibilité au produit en elle‐měme qui semble jouer un rǒle. Le Melphalan a donc un effet à la fois favorable et défavorable sur les facteurs immunologiques qui interviennent dans la régression chimio‐induite.