Modification of responses of Candida albicans to cisplatin by membrane damaging antimycotic agents

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Abstract
Summary. The genotoxic, antineoplastic platinum coordination complex, cisplatin (cis‐diamminedi‐chloroplatinum (II)), exists as a positively charged aquated complex in water solution and as a neutral, nonaquated complex in saline solution. Candida albicans exhibited greater susceptibilities to cellular inactivation and induction of mitotic recombination when treated with the aquated rather than the nonaquated drug. The differential in responses was expressed by cells grown after treatment at 37 °C or at 25 °C, a temperature which promotes recovery from DNA damages by the yeast generally. Studies with protoplasts established that cell wall components do not influence cellular reactions to either form of the drug. However, membrane damaging antimycotic agents markedly affected responses. Pretreatments with fungistatic ketoconazole or with miconazole, under fungistatic or fungicidal conditions, enhanced cellular resistance to inactivation by aquated cisplatin: the effect was more pronounced with post‐cisplatin growth at 25 °C than 37 °C. Fungicidal pretreatments with amphotericin B or miconazole greatly increased susceptibilities of surviving cells to the lethal and recombinagenic effects of nonaquated cisplatin with post‐cisplatin recovery at 25 °C or 37 °C. Possible mechanisms underlying these responses and their implications for stability of C. albicans populations in cancer patients undergoing therapy with cisplatin are discussed.Zusammenfassung. Der genotoxische, antineo‐plastische Platinkomplex Cisplatin (cis‐Diammin‐dichlorplatin) existiert als positiv geladener, was‐serhaltiger Komplex in wäßriger Lösung und als neutraler, nicht‐wasserhaltiger Komplex in physio‐logischer NaCl‐Lösung. Candida albicans zeigte eine größere Empfindlichkeit hinsichtlich zellulärer Inaktivierung und Induktion mitotischer Rekom‐binationen, wenn mit der wasserhaltigen Verbin‐dung behandelt, im Vergleich zur Exposition ge‐genüber der wasserfreien Verbindung. Der Reak‐tionsunterschied wurde erfaßt durch Behandlung von Zellen, die entweder bei 37 °C oder bei 25 °C inkubiert wurden, einer Temperatur, welche allge‐mein DNA‐Schäden wieder rückgängig macht. Un‐tersuchungen an Protoplasten ergaben, daß Zell‐wandkomponenten die Zellreaktionen gegenüber beiden Substanzformen nicht beeinflußten. Dage‐gen beeinflußten membranangreifende Antimyko‐tika die Cisplatin‐Schäden beträchtlich. Die Vor‐behandlung mit fungistatisch wirksamem Ketoco‐nazol oder mit Miconazol in fungistatischer oder fungizider Konzentration steigerten die Zellresi‐stenz gegenüber der Inaktivierung durch wasser‐haltiges Cisplatin: Der Effekt war stärker während des Wachstums nach Cisplatin‐Behandlung bei 25 °C als bei 37 °C. Fungizide Vorbehandlung mit Amphotericin B oder Miconazol erhöhte die Empfindlichkeit überlebender Zellen gegenüber letaler und rekombinogener Wirkung des nichtwasserhal‐tigen Cisplatins in der post‐Cisplatin‐Erholungs‐phase bei 25 °C oder 37 °C erheblich. Die möglichen Mechanismen, die diesen Reaktionen zugrunde lie‐gen, und ihre Bedeutung für die Stabilität von C. albicans‐Populationen bei Krebspatienten unter Cisplatin‐Behandlung werden diskutiert.