Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia

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Abstract
Long-term drug treatment of schizophrenia with typical antipsychotic drugs has limitations: 25 to 33% of sufferers have illnesses that are treatment resistant. Clozapine is an antipsychotic drug, which is claimed to have superior efficacy and to cause fewer motor adverse effects than typical drugs for people with treatment-resistant illnesses. Clozapine carries a significant risk of serious blood disorders, which necessitates mandatory weekly blood monitoring at least during the first months of treatment. To evaluate the effects of clozapine compared with typical antipsychotic drugs in people with schizophrenia. For the current update of this review (November 2008) we searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register. All relevant randomised controlled trials (RCTs). We extracted data independently. For dichotomous data we calculated relative risks (RR) and their 95% confidence intervals (CI) on an intention-to-treat basis, based on a fixed-effect model. We calculated numbers needed to treat/harm (NNT/NNH) where appropriate. For continuous data, we calculated weighted mean differences (WMD) again based on a fixed-effect model. We have included 52 trials (4746 participants) in this review. Forty-four of the included studies are less than 13 weeks in duration, and, overall, trials were at a significant risk of bias. We found no significant difference in the effects of clozapine and typical neuroleptic drugs for broad outcomes such as mortality, ability to work or suitability for discharge at the end of the study. Clinical improvements were seen more frequently in those taking clozapine (n=1119, 14 RCTs, RR 0.72 CI 0.7 to 0.8, NNT 6 CI 5 to 8). Also, participants given clozapine had fewer relapses than those on typical antipsychotic drugs (n=1303, RR 0.62 CI 0.5 to 0.8, NNT 21 CI 15 to 49). BPRS scores showed a greater reduction of symptoms in clozapine-treated participants, (n=1205, 17 RCTs, WMD -3.79 CI -4.9 to -2.7), although the data were heterogeneous ( I2=69%). Short-term data from the SANS negative symptom scores favoured clozapine (n=196, 6 RCTs, WMD -7.21 CI -8.9 to -5.6). We found clozapine to be more acceptable in long-term treatment than conventional antipsychotic drugs (n=982, 6 RCTs, RR 0.60 CI 0.5 to 0.7, NNT 15 CI 12 to 20). Blood problems occurred more frequently in participants receiving clozapine (3.2%) compared with those given typical antipsychotic drugs (0%) (n=1031, 13 RCTs, RR 7.09 CI 2.0 to 25.6). Clozapine participants experienced more drowsiness, hypersalivation or temperature increase, than those given conventional neuroleptics. However, those receiving clozapine experienced fewer motor adverse effects (n=1495, 19 RCTs, RR 0.57 CI 0.5 to 0.7, NNT 5 CI 4 to 6). The clinical effects of clozapine were more pronounced in participants resistant to typical neuroleptics in terms of clinical improvement (n=370, 4 RCTs, RR 0.71 CI 0.6 to 0.8, NNT 4 CI 3 to 6) and symptom reduction. Thirty-four per cent of treatment-resistant participants had a clinical improvement with clozapine treatment. Clozapine may be more effective in reducing symptoms of schizophrenia, producing clinically meaningful improvements and postponing relapse, than typical antipsychotic drugs - but data are weak and prone to bias. Participants were more satisfied with clozapine treatment than with typical neuroleptic treatment. The clinical effect of clozapine, however, is, at least in the short-term, not reflected in measures of global functioning such as ability to leave the hospital and maintain an occupation. The short-term benefits of clozapine have to be weighed against the risk of adverse effects. Within the context of trials, the potentially dangerous white blood cell decline seems to be more frequent in children and adolescents and in the elderly than in young adults or people of middle age. The existing trials have largely neglected to assess the views of participants and their families on clozapine. More community-based long-term randomised trials are needed to evaluate the efficacy of clozapine on global and social functioning as trials in special groups such as people with learning disabilities. Clozapine versus traitement neuroleptique typique dans la schizophrénie Le traitement à long terme de la schizophrénie avec des antipsychotiques typiques présente des limitations puisque 25 à 33 % des patients ont une maladie résistante au traitement. La clozapine est un médicament antipsychotique considéré comme plus efficace et associé à moins d'effets moteurs indésirables que les médicaments typiques chez les patients dont la maladie résiste au traitement. La clozapine entraîne un risque significatif de troubles sanguins graves qui exigent une surveillance hebdomadaire obligatoire, au moins pendant les premiers mois de traitement. Évaluer les effets de la clozapine par rapport aux médicaments antipsychotiques typiques chez les sujets schizophrènes. Pour la présente mise à jour de cette revue (novembre 2008), nous avons consulté le registre des essais du groupe Cochrane sur la schizophrénie. Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) pertinents. Les données ont été extraites de manière indépendante. Pour les données dichotomiques, les risques relatifs (RR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés sur la base de l'intention de traiter à partir d'un modèle à effets fixes. Le cas échéant, le nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice/effet nuisible du traitement (NST/NNN) a également été calculé. Pour les données continues, les différences moyennes pondérées (DMP) ont été calculées sur la base d'un modèle à effets fixes. 52 essais (4 746 participants) ont été inclus dans cette revue. Parmi les études incluses, quarante-quatre duraient moins de 13 semaines et, dans l'ensemble, les essais présentaient un risque de biais significatif. Aucune différence significative n'a été identifiée entre la clozapine et les médicaments neuroleptiques typiques concernant des critères de jugement larges tels que la mortalité, la capacité à travailler ou la pertinence de la sortie d'hôpital en fin d'étude. Des améliorations cliniques étaient observées plus fréquemment chez les patients prenant de la clozapine (n = 1 119, 14 ECR, RR de 0,72, IC entre 0,7 et 0,8, NST de 6, IC entre 5 et 8). En outre, les participants sous clozapine présentaient moins de rechutes que ceux sous médicaments antipsychotiques typiques (n = 1 303, RR de 0,62, IC entre 0,5 et 0,8, NST de 21, IC entre 15 et 49). Les scores BPRS révélaient une réduction supérieure des symptômes chez les participants sous clozapine (n = 1 205, 17 ECR, DMP de -3,79, IC entre -4,9 et -2,7), mais les données étaient hétérogènes (I2 = 69 %). Les données à court terme provenant des scores de symptômes négatifs SANS étaient favorables à la clozapine (n = 196, 6 ECR, DMP de -7,21, IC entre -8,9 et -5,6). Nous avons observé que la clozapine était plus acceptable dans le cadre d'un traitement à long terme que les médicaments antipsychotiques conventionnels (n = 982, 6 ECR, RR de 0,60, IC entre 0,5 et 0,7, NST de 15, IC entre 12 et 20). Des problèmes sanguins se produisaient plus fréquemment chez les participants sous clozapine (3,2 %) que chez ceux qui recevaient des médicaments antipsychotiques typiques (0 %) (n = 1 031, 13 ECR, RR de 7,09, IC entre 2,0 et 25,6). Les participants sous clozapine présentaient davantage de somnolence, d'hypersalivation ou d'augmentation de la température que les patients prenant des neuroleptiques conventionnels. Néanmoins, les patients sous clozapine présentaient moins d'effets moteurs indésirables (n = 1 495, 19 ECR, RR de 0,57, IC entre 0,5 et 0,7, NST de 5, IC entre 4 et 6). Les effets cliniques de la clozapine étaient plus prononcés chez les participants résistants aux neuroleptiques typiques en termes d'amélioration clinique (n = 370, 4 ECR, RR de 0,71, IC entre 0,6 et 0,8, NST de 4, IC entre 3 et 6) et de réduction des symptômes. 34 % des participants résistants au traitement présentaient une amélioration clinique sous clozapine. La clozapine pourrait être plus efficace que les médicaments antipsychotiques typiques pour réduire les symptômes de la schizophrénie, produire des améliorations cliniquement importantes et retarder les rechutes, mais les données sont insuffisantes et sujettes à un biais. Les participants sous clozapine étaient plus satisfaits du traitement que ceux qui recevaient des neuroleptiques typiques. Néanmoins, l'effet clinique de la clozapine (tout du moins à court terme) ne se reflète pas dans les mesures du fonctionnement global, telles que la capacité à sortir d'hôpital et à garder un emploi. Les bénéfices à court terme de la clozapine doivent être mis en rapport avec le risque d'effets indésirables. Dans le contexte des essais, la réduction potentiellement dangereuse de la production de globules blancs semble plus fréquente chez les enfants, les adolescents et les personnes âgées que chez les jeunes adultes ou les individus d'âge mûr. Dans l'ensemble, les essais existants omettaient d'évaluer l'opinion des participants et de leur famille concernant la clozapine. Plus d'essais randomisés de long terme en milieu ouvert sont nécessaires afin d'évaluer l'efficacité de la clozapine en termes de fonctionnement global et social chez des groupes spécifiques, notamment des sujets présentant des difficultés d'apprentissage.