Phenytoin and Carbamazepine: Potential‐ and Frequency‐Dependent Block of Na Currents in Mammalian Myelinated Nerve Fibers

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Abstract
Summary: Voltage clamp experiments were performed in single myelinated nerve fibers of the rat and the effects of phenytoin (PHD and carbamazepine (CBZ) on the ionic membrane currents were studied. PHT and CBZ are almost selective blockers of Na channels. The main part of this inhibition is a potential‐dependent block which can be removed by hyperpolarization. The dose‐response curve of PHT was described as a first‐order reaction with Kd= 37 μM; 100 μM CBZ was equally as effective 100 μM PHT. Both drugs shift the steady‐state Na inactiva‐tion curve (h1(V)) to more negative membrane potentials and decrease its steepness. PHT and CBZ have equimolar effects on the shift and decrease in steepness of h1(V). All of the drug‐induced effects depend on drug concentration. Both drugs induce a slowing of recovery from Na inactivation. PHT has a stronger slowing effect than CBZ. From this ensues a frequency‐dependent block, which is more pronounced in the presence of PHT than of CBZ. The effects of both drugs can be interpreted in the framework of the modulated receptor hypothesis.RÉSUMÉ: Des épreuve de voltage‐clamp ont été réalisées sur des fibres nerveuses isolées de rat et les effets de la phénytoïne (PHT) et de la carbamazépine (CBZ) sur les courants de membrane ioniques ont éiéétudiés sur ce modèle. La PHT et al CBZ sont des blo‐queurs presque séiectifs des canaux Na. La principale composante de cette inhibition est un blocage potentiel‐dépendant qui peut être ôté par hyperpolarisation. La courbe dose‐réponse de la PHT a été décrite comme une réaction de premier ordre avec KD= 37 μM. 100 μM de CBZ ont été aussi efficaces que 100 μM de PHT. Les deux médications déplacent la courbe basale inactivation du Na (h (V)) vers des potentiels de membrane plus négatifs et diminuent sa pente. La PHT et al CBZ ont des effets equimolaires sur ce déplacement et sur la diminution de courbe de h (V). Tous les effets des médications sont dose‐dépendants. Les deux médications induisent un ralentisse‐ment de la récupération après inactivation du Na. effet ralen‐tisseur de la PHT est plus marqué que celui de la CBZ. II s'agit dond un bloc fréquence‐dépendant, qui est plus prononcé sous PHT que sous CBZ. Les effets des deux médications peuvent être intréprétés dans le cadre de hypothèse de la modulation du récepteur.RESUMEN: Se han realizado experimentos mediante una “pinza de voltaje” en fibras mielinizadas únicas de los nervios de la rata estudiandose los efectos de la Fenitoina (PHT) y de la Carbamacepina (CBZ) sobre las corrientes iónicas de la membrana. La PHT y la CBZ son casi bloqueantes selectivos de los canales del sodio. La mayor parte de esta inhibición es potencial‐dependiente y este bloqueo puede ser eliminado mediante la hi‐perpolarización. La curva dosis‐dependiente de la PHT ha sido descrita como una reacción de primer orden con K = 37 μM. Los 100 μM de CBZ fueron igualmente eficaces comparandolos con los 100 M de PHT. Ambas drogas cambiaron el estado estable de la curva de inactivación del Na (h (V)) hacia potenciales de membrana más negativos y observándose también una reducción de la inclinación de la curva. La PHT y la CBZ tienen efectos equimolares sobre el citado cambio y la reducción de la inclinación de la h (V). Todos los efectos inducidos por las drogas dependian de la concentración de las mismas. Ambas drogas produjeron una lentificación de la recuperación de la inactivación del Na. La PHT tiene un efecto de lentificación mas intenso que la CBZ. De esto surge un bloqueo frecuencia‐dependiente que es mas intenso en presencia de la PHT que de la CBZ. Los efectos de ambas drogas pueden ser interpretados en el marco de una hipótesis de modulación del receptor.ZUSAMMENFASSUNG: Bei einzelnen, myelinisierten Nervenfasern der Ratte wurde mit Spannungsklemmen‐Experimenten die Wirkung von Phenytoin (PHT) und Carbamazepin (CBZ) auf die Membranströme untersucht. PHT und CBZ sind selektive Natrium‐Kanal‐Blocker. Zum größeren Teil beruht dies auf einer potentialabhängigen Blockierung, die durch Hyperpolarisation aufge‐hoben werden kann. Die Dosis/Antwort–Beziehung von Phe‐nytoin kann als Reaktion erster Ordnung mit einer KD= 37 M beschrieben werden. 100 μM CBZ sind gleichermaßen wirkungs‐voll wie 100 M PHT. Beide Mittel verschieben die steady‐state Natrium‐Interaktivierungskurve (h∞ V) zu negativen Membran‐potentialen hin und flachen die Kurve ab. PHT und CBZ haben eine equimolare Wirkung auf die Verschiebung und die Steilheit der h∞ (V)‐Kurve. Alle Medikamenten‐induzierten Wirkungen sind konzentrationsabhängig. Beide Medikamente bewirken eine verlangsamte Erholung der Natrium‐Inaktivierung. PHT hat dabei einen stärker verlangsamenden Effekt als CBZ. Hieraus folgt eine frequenzabhängige Blockade, die bei PHT deutlicher als bei CBZ ist. Die Wirkungsweise von beiden Medikamenten kann im Rahmen einer modulierten Rezeptorenhypothese gedeu‐tet werden.