Mode of action of 5-fluorocytosine and 5-fluorouracil in dematiaceous fungi

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Abstract
The mode of action of 5-fluorocytosine (5FC) and 5-fluorouracil (5FU) in dematiaceous fungi was studied and compared with results of experiments in yeasts and Aspergillus species. In dematiaceous fungi 5FU is more potent than 5FC. The high activity of 5FU is related to a good and rapid uptake of this compound into the fungus cell. Both compounds exert fungistatic and fungicidal activity. A correlation exists between the amount of 5FU incorporated into RNA and its antifungal activity. The resistance frequency to 5FC varies from 2 × 10−3 to 1 × 10−7; resistance frequency to 5FU is generally lower. Addition of 5FC and 5FU to logarithmically multiplying cells inhibits increases of cell numbers and cell constituents after a delay period. The effects on the increase of protein and carbohydrate are more delayed than on the increase of DNA and RNA, indicating unbalanced growth. The concept of a dual biochemical mechanism, i.e. incorporation of 5FU into RNA and formation of 5-fluorodeoxy UMP leading to inhibition of DNA synthesis, previously proposed for the antifungal action of 5FC is also applicable to the action of 5FC and 5FU on the dematiaceous fungi. Der Wirkungsmechanismus von 5FC und 5FU wurde bei Dematiacaeen untersucht und mit den bekannten Befunden bei Hefen und Aspergillen verglichen. Bei den Dematiacaeen ist 5FU das wirksamste fluorinierte Pyrimidin, gefolgt von 5FC. Die hohe Aktivität von 5FU ist erklärbar durch eine rasche und gute Aufnahme dieser Substanz in die Pilzzelle. Beide, 5FC und 5FU, zeigen sowohl fungistatische wie fungizide Aktivitäten. Es besteht zwischen der Menge 5FU, die in die RNS eingebaut wird, und der antimykotischen Wirkung von 5FC oder 5FU eine gute Korrelation. Die 5FC-Resistenzfrequenz liegt zwischen 2 × 10−3 und 2 × 10−7, die von 5FU ist im allgemeinen niedriger. 5FC und 5FU hemmen bei Zugabe zu einer logarithmisch sich vermehrenden Zellkultur sowohl die Zellvermehrung wie die Synthese von RNS und DNS, diese Effekte treten aber erst nach einer gewissen Lagphase auf. Die Wirkung auf Protein- und Carbohydratsynthese ist noch mehr verzögert als die Wirkung auf die Nukleinsäure. Wie bei Hefen und Aspergillen dürfte der Wirkungsmechanismus von 5FC und 5FU auch bei den Dematiacaeen auf zwei Mechanismen beruhen: