Selectivity of Sterically Fixed Tryptamine and 5‐Methoxytryptamine Derivatives for Serotonin Receptor Subtypes, II:Structure‐Activity Relationships and in vitro Pharmacology of N‐Alkyl‐ and N,N‐Dialkyl‐3‐indolylbicyclo‐[2.2.1]‐heptane‐2‐amines

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Abstract
Twentyfour norbornane analogues of tryptamine and 5‐methoxytryptamine were investigated for affinity at 5‐HT2 receptors of the rat tail artery and proved to be weak non‐competitive antagonists of 5‐HT. Compound 12 which displayed a marked depression of the concentration‐effect curves, was examined for potential interaction with the allosteric binding site of the 5‐HT2 receptor. The effects elicited by 12, in the presence and absence of the allosteric activator ketanserin, were atpyical and must be attributed to a mechanism, unknown up to now. In radioligand displacement experiments binding data for a set of nine compounds were determined at 5‐HT1‐ like, 5‐HT2 and 5‐HT3 receptors, indicating subtype selectivity for some analogues. The binding affinity of 8 at 5‐HT3 receptors which was comparable with the affinity of the selective 5‐HT3 agonist 2‐methyl‐5‐HT, could not be demonstrated on the longitudinal muscle strip of the guineapig ileum. partially due to the M3 antimuscarinic activity of 8. Functional studies on the rat oesophagal tunica muscularis mucosae did not reveal 5‐HT4 agonist properties for two analogues of 5‐methoxytryptamine (8, 16). Selektivität sterisch fixierter Tryptamin‐ und 5‐Methoxytryptaminderivate an Serotoninrezeptor‐Subtypen, 2. Mitt.: Struktur‐Wirkungsbeziehungen und in vitro‐Pharmakologie von N‐ Alkyl‐ und N,N‐Dialkyl‐3‐indolylbicyclo‐[2.2.1]‐heptan‐2‐aminen Vierundzwanzig Norboman‐Analoga des Tryptamins beziehungsweise 5‐Methoxytryptamins erwiesen sich bei Prüfung auf Affinität zu 5‐HT2‐ Rezeptoren der Rattenschwanzarterie als schwache nichtkompetitive Antagonisten von 5‐HT. Verbindung 12, die eine markante Depression der Konzentrations‐Wirkungskurven verursachte, wurde auf eine mögliche Wechselwirkung mit der allosterischen Bindungsstelle des 5‐HT2‐Rezeptors untersucht. Die durch 12 erzeugten Effekte, sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart des allosterischen Aktivators Ketanserin, waren atypisch und sind einem bislang noch nicht geklärten Mechanismus zuzuschreiben. Die für neun ausgewählte Verbindungen mit Hilfe von Radioligand‐Verdrängungsexperimenten erhobenen Bindungsdaten an 5‐HT1‐ ähnlichen sowie 5‐HT2‐ und 5‐HT3‐Rezeptoren lassen für einige Vertreter eine gewisse Subtypselektivität erkennen. Die Bindungsaffinität von 8 zu 5‐HT3‐Rezeptoren, die mit derjenigen des selektiven 5‐HT3‐Agonisten 2Methyl‐5‐HT vergleichbar ist, konnte am isolierten Längsmuskelpräparat des Meerschweinchenileums nicht demonstriert werden. Der Grund ist wohl in der M3‐antimuskarinischen Aktivität von 8 zu suchen. Die funktionelle Überprüfung von zwei Analoga (8, 16) des 5‐HT4‐Agonisten 5Methoxytryptamin an der isolierten Tunica muscularis mucosae des Rattenösophagus ergab keinen Hinweis auf 5‐HT4‐agonistische Aktivität.