Combined Administration of Carbamazepine and Phenobarbital: Effect on Anticonvulsant Activity and Neurotoxicity

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Abstract
Summary: Despite the trend towards single drug therapy of epilepsy, patients resistant to monotherapy are commonly treated with more than one antiepileptic drug. As part of an investigation on the experimental background for antiepileptic drug combinations, the effect of the pharmacodynamic interactions between carbamazepine and phenobarbital on the toxicity/efficacy ratio was studied in mice. All results were expressed in terms of drug concentrations in the brain to exclude possible pharmacokinetic interactions from the analysis. A purely additive interaction was found for the anticonvulsant as well as for the neurotoxic effect of the drugs. The combination of carbamazepine and phenobarbital has therefore no advantage over each drug alone in this model. Based on these and previous results, there is no experimental evidence in favor of any combination between the four main drugs against partial seizures, i.e., carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone. RÉSUMÉ Malgré la tendance actuelle à la monothéapie de ľépilepsie, bon nombre de patients dont Ies crises ne sont pas contrôiées par un seul médicament reçoivent une association de deux an-tiépileptiques ou plus. Dans le cardre ďune investigation sur les bases expérimentales des combinaisons ďantiépileptiques, ľ effet des interactions pharmacodynamiques entre la carbam-zépine et le phénobarbital sur le rapport toxicité/efficacité a étéétudiea chez la souris. Tous Ies résultats ont été exprimés en termes de concentrations cérébrales des médicaments afin ďexclure de ľ analyse une interaction pharmacocinétique possible. Une interaction additive pure a pu être déimontree aussi bien pour ľeffet antiépileptique que pour ľeffet neurotoxique. Dans ce modèle, la combinaison de la carbamazépine avec le phénobarbital ne présente done aucun avantage sur chacun des médicaments administeré séparément. Sur la base ďétudes an-térieures, ainsi que des résultats présents, il n'existe aucune évidence expérimental en faveur ďune association quelconque entre les quatre antiépileptiques principaux utilisés contre Ies crises partielles et tonico-cloniques, à savoir la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone. ZUSAMMENFASSUNG Obwohl heute zunehmend eine Monotherapie der Epilepsie angestrebt wird, werden therapieresistente Patienten öfters mit mehr als einem Antiepileptikum behandelt. Im Rahmen einer Untersuchung über die experimentellen Grundlagen der antiepileptischen Kombinationstherapie wurde die Auswirkung der pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Carbamazepin und Phenobarbital auf das Verhältnis zwischen Neurotoxizitat und Wirksamkeit in einem experimentellen Modell bei der Maus untersucht. Urn mögliche pharmakokinetische Interaktionen aus der Analyse auszuschliessen, wurden alle Resultate als Hirnkonzentrationen der Medikamente ausgedrückt. Sowohl für die antiepileptische als auch für die neurotoxische Wirkung wurde eine rein additive Interaktion nachgewiesen. Die Kombi-nation von Carbamazepin mit Phenobarbital bringt dementspre-chend auf Grund dieses Modells gegenüber den einzelnen Medikamenten keinen Vorteil. Auf Grund füherer Untersuchun-gen und der vorliegenden Resultate bestehen keine experimen-telle Hinweise zugunsten irgend einer [Combination zwischen Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon, den vier wichtigsten Antiepileptika gegen partielle und tonisch-klonische Anfälle.