Brain Interstitial Fluid and Intracellular Distribution of Phenytoin

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Abstract
Summary: After intravenous (i.v.) administration (10 mgJ kg), the biodisposition of phenytoin (PHT) in serum (total and free concentration), cerebrospinal fluid (CSF), brain, and the interstitial fluid (IF) of the normal brain were determined in dogs. A sufficient volume of IF was obtained through a multiperforated polypropylene ball implanted into the left parietotemporal region for 4–5 weeks. PHT brain distribution coefficient values ranged between 1.9 and 3.75, while the ratios of IF to free serum PHT concentrations ranged between 0.19 and 1.04; thus, our data indicate that most of the free unbound PHT which enters the brain parenchyma accumulates in the cellular compartment. Furthermore, at 60 and 90 min the peak CSF and IF concentrations are delayed; thus, for PHT, an apparent diffusion front from the CSF into the extracellular space of the brain seems to occur. RÉSUMÉ Les concentrations sériques totales et libres, les taux dans le LCR, dans le tissu cérébral et dans le liquide interstitiel (LI) cérébral ont été mesurés chez le chien normal après administration de 10 mg/kg IV de phénytoine. Un volume adéquat de LI a été obtenu par une boule multiperforée de popypropylène implantée au niveau de la région pariéto‐temprales gauche pendant 4 à 5 semaines. Les valeurs du coefficient de distribution cérébral de la PHT ont varie entre 1.9 et 3.75, alors que les rapports entre taux de PHT libre dans le sérum et dans le LI ont varié entre 0.19 et 1.04. Ces résultats indiquent que la plupart de la PHT libre qui pénètre dans le parenchyme cérebral s'accumule au niveau du compartiment cellulaire. De plus, à la 60ème et à la 90ème minute, les pics de concentration dans le LCR et dans le LI sont retardés: il semble done qu'il existe une barrière de diffusion pour la PHT entre le LCR et les espaces extracellu‐laires du cerveau. RESUMEN Tras la administración intravenosa de fenitoina (10 mg/kg) en perros se ha estudiado la biodisponibilidad de este fármaco (PHT) en suero (concentraciones libres y totales), en LCR, en cerebro y en fluido intesticial (IF) del cerebro normal. Para con‐seguir una cantidad suficiente de IF se utilizaron bolas multiper‐foradas de polipropileno implantadas en la región parieto temporal izquierda durante 4 a 5 semanas. La distribución de los valores de coeficientes cerebrates de la PHT osciló entre 1.9 y 3.75 mientras que las relaciones entre el IF y las concentraciones séricas de PHT libre oscilaron entre 0.19 y 1.04. Asi pues, nue‐stros datos indican que la mayor parte de la PHT libre no aco‐plada que entra en el paránquima cerebral se acumula en el com‐partimento celular. Además se observó un retraso en las concentraciones pico en el LCR e IF a los 60 y 90 minutos de lo que se deduce que existe un frente de difusión claro entre el LCR y el espacio extracelular del cerebro. ZUSAMMENFASSUNG Die Bioverfügbarkeit von Phenytoin (PHT) im Serum (Ge samt‐ und freie Konzentration), in der zerebrospinalen Flüs‐sigkeit, im Gehimgewebe und im interstitiellen Raum (IF) des normalen Gehirns wurde bei Hunden nach i.v. Gabe von 10 mg/kg PHT bestimmt. Eine ausreichende Menge interstitieller Flüs‐sigkeit wurde durch einen perforierten Polypropylen‐Ball gewon‐nen, der in der linken parieto‐temporalen Himregion für 4 bis 5 Wochen implantiert wurde. Die Verteilungskoeffizienten für PHT im Gehirn Iagen zwischen 1,9 und 3,75, das entsprechende Verhältnis von IF zu freier Serumkonzentration lag zwischen 0,19 und 1,04. Unsere Ergebnisse zeigen somit, daß der gröpte Teil des freien, ungebundenen PHT, welches in das Gehirn‐parenchym eindringt, im zellulären Kompartment akkumuliert. Da die Spitzenkonzentrationen im CSF und IF bei 60 und 90 Minuten mit Verzögerung auftreten, erfolgt eine offensichtliche Diffusion von PHT von CSF in den extrazellulären Raum des Gehirns.