Influence of Different Methylxanthines on the Anticonvulsant Action of Common Antiepileptic Drugs in Mice

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Abstract
Summary: The protective activity of carbamazepine (CBZ, 60 min before testing), phenobarbital (PB, 120 ruin), phenytoin (PHT, 120 min), and valproate (VPA, 30 min) alone or concurrent with methylxanthine derivatives was evaluated against maximal electroshock-induced seizures (MES) in male mice. All drugs were administered intraperitoneally (i.p.), and the protection offered by antiepileptic drugs (AEDs) was expressed as ED50 in mg/kg. Caffeine sodium benzoate in doses of 0.0595-0.476 mmol/ kg (11.55–92.4 mg/kg) distinctly reduced the anticonvulsant efficacy of PB, in the highest dose tested with an increase in ED50 value from 19.5 to 38 mg/kg. This methylxanthine derivative in the dose range of 0.119-0.476 mmol/kg (23.1–92.4 mg/kg) also efficiently inhibited the protective action of PHT. When combined with caffeine (0.238 and 0.476 mmol/kg), the ED50 of PHT was raised from 12 to 17 and 24 mg/kg, respectively. In doses of 0.238 and 0.476 mmol/kg, caffeine also diminished the efficacy of CBZ and VPA, and at the highest dose tested the methylxanthine elevated the respective ED50s from 13 to 20.5 mg/kg and from 270 to 420 mg/kg. Generally caffeine sodium benzoate (up to 0.476 mmol/kg) did not affect the plasma levels of studied AEDs, and only at 0.476 mmol/kg did it significantly decrease the level of PHT. Among the other methylxanthines, pentoxifylline (0.238-0.476 mmol/kg; 66.3–132.5 mg/kg) and diprophylline (0.952 mmol/kg; 242.1 mg/kg) inhibited the protective potential of PHT and the respective ED50 were raised from 12 to 16.5, 15.5, and 14 mg/kg. No significant alterations in PHT plasma levels were observed. Moreover, neither pentoxifylline nor diprophylline affected the antielec-troshock efficacy of the remaining studied AEDs. The results may suggest that caffeine should be avoided in epileptic patients. Pentoxifylline and diprophylline appear to be less dangerous in patients with epilepsy who must receive methylxanthine medication for reasons other than epilepsy. RÉSUMÉ L'activité protectrice de la crbamazépine (CBZ, 60 min avant test), du phénobarbital (PB, 120 min), de la phénytoine (PHT, 120 min) et du valproate (VPA, 30 min) donnés seuls ou assoctés à des dérivés de la methylxanthine a étéétudiée dans le modèle des crises induites par électrochoc maximal chez la souris male. Tous les médicaments ont été administerés par voie i.p. et la protection apportée par les antépileptiques a été exprimée comme ED50 en mg/kg. Le benzoate sodique de caféine, à des doses de 0.0595-0.476 mmol/kg (11.55–92.4 mg/kg) a trés nette-ment réduit l'activité anticonvulsivante du PB, à la plus haute dose testée, avec augmentation des valeurs d'ED50 de 19.5 à 38 mg/kg. Ce dérivé de la methylxanthine, à des doses variant de 0.119-0.476 mmol/kg (23.1–92.4 mg/kg) a également inhibé Taction protectrice de la PHT: lorsqu'elle était associée a des doses de caféine de 0.238-0.476 mmol/kg, l'Ed50 de la PHT s'éievait de 12 à 17 et 24 mg/kg respectivement. A des doses de 0.238 et 0.476 mmol/kg, la caféine a également obtenu une diminution de l'ef-ficacité du CBZ et du VPA, à la dose la plus élvé de l'étude les dérivés de la methylxanthine ont élevée les ED50 respectivement de 13 á 20.5 mg/kg et de 270 à 420 mg/kg. Généralement, le benzoate sodique de caféine, jusqu'à des concentrations de 0.476 mmol/kg, n'a pas modifyé les taux plasmatiques des médicaments antiépileptiques étudiés, à 0.476 mmol/kg on a pu observer une diminution significative du taux sanguin de PHT. Parmi les autres methylxanthines, la pentoxifylline (0.238-0.476 mmol/kg; 66.3–132.5 mg/kg) et la diprophylline (0.952 mmol/kg; 242.1 mg/ kg) ont inhibé le potentiel protecteur de la PHT, dont les ED50 ont augments de 12 a 16.5, 15.5 et 14 mg/kg. II n'y a pas eu de modifications des taux plasmatiques de PHT. De plus, ni la pentoxifylline, ni la diprophylline n'ont modifyé l'efficacité antiéiec-trochoc des autres antiépileptiques étudés. Ces résultats suggérent que la caféine devrait être évitée chez les patients épileptiques. La pentoxifylline et la diprophylline semblent moins dangereuses chez les patients épileptiques qui nécessitent, pour des raisons extérieures à l'épilepsie, la prescription d'un trait-ment par dérivé de la methylxanthine. RESUMEN Utilizando ataques inducidos por el máximo electroshock en ratones machos se ha valorado la actividad protectora de la Car-bamacepina (CBZ; 60 min antes del estudio), del fenobarbital (PB; 120 min), de la fenitoina (PHT; 120 min) y del valproate (VPA; 30 min) utilizados como medicación única o conjuntamente con derivados de la metilxantina. Todas las medicaciones se administraron intraperitonealmente y la protectión ofrecida por las medicaciones anti-epléiepticas se expresó como ED50 en mg/kg. El benzoato sódico de cafeína, en dosis de 0.0595-0.476 mmol/kg (11.55–92.4 mg/kg), redujo de manera clara la eficacia anticonvulsiva del PB en las dosis más atlas ensayadas con un incremento del valor de ED50 de 19.5 a 38 mg/kg. Este derivado de la metilxantina, en la dosis con rango entre 0.119-0.476 mmol/ kg (23.1–92.4 mg/kg), también inhibitó eficazmente la acción protectora de la PHT. Cuando se combina con la cafeína (0.238 y 0.476 mmol/kg) la ED50 de la PHT aumento de 12 a 17 y 24 mg/kg, respectivamente. Con dosis de 0.238 y 0.476 mmol/kg la cafeína también disminuyó la eficacia de la CBZ y con las dosis más altas ensayadas la metilxantina elevó los valores respectivos de los ED50's de 13 a 20.5 mg/kg y de 270 a 420 mg/kg. General-mente, el benzoato sódico de cafezína (hasta 0.476 mmol/kg) no affectó los niveles plasmáticos de las medicaciones anti-epilepticas estudiadas y sólamente con dosis de 0.476 mmol/kg se observó una reducción signficativa de los niveles de PHT. De entre otras metilxantinas, la pentoxicilina (0.328-0.476 mmol/kg; 66.3–132.5 mg/kg) y la diprocilina (0.952 mmol/kg;242.1 mg/kg) inhibieron el potential protector de la PHT y los respectivos valores de ED50 fueron incrementados de 12 a 16.5, a 15.5 y 14 mg/kg. No se observaron alteraciones signficativas en los niveles plasmámticos de PHT. Además ni la pentoxifilina ni la diprofilina afectaron la eficacia anti-electroshock de las restantes medicaciones anti-epilépticas estudiadas. Estos resultados pueden sugerir que la cafeína debe ser evitada en enfermos epilépticos. La pentoxifilina y la diprofilina parecen menos peligrosas en pacientes con epilepsia que deben recibir medicación a base de metilxantina por razones distintas de la epilepsia. ZUSAMMENFASSUNG Die protektive Wirksamkeit von Carbamazepin (CBZ-Gabe, 60 Min. vor demTest), von Phenobarbital (PB, 120 Min. vor dem Test) und Phenytoin (PHT, 120 Min. vor dem Test) sowie Vel-proat (VPA, 30 Min. vor dem Test) wurde alleine oder zu-sammen mit Methylxanthin-Derivaten bei maximalen Elektro-schockanfällen bei männlichen Mäusen untersucht. Alle Medi-kamente wurden intraperitoneal verabreicht, der durch die antiepileptika erreichte Schutz wurde als ED50 in mg/kg ausger-drückt. Coffein-Natrium benzoat reduzierte in einer Dosis von 0.0595-0.476 mmol/kg (11.55–92.4 mg/kg) die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbital in der höchsten Testdosis mit einer Erhöhung der ED50 von 19.5 bis auf 38 mg/kg. Dieses Methyl-xanthin-Derivat blockierte auch die protektive Wirkung von PHT in einer Dosis zwischen 0.119 und 0.476 mmol/kg (23.1 bis 92.4 mg/kg). Mit Coffein in einer Dosis von 2.238 und 0.476 mmol/kg war die ED50 von PHT von 12 auf 17, bzw. 24 mg/kg erhöht. In einer Dosierung von 0.238 und 0.476 mmol/kg verrin-gerte Coffein auch die Wirksamkeit von CBZ und VPA, und in der höchsten Testdosis erhöhte das Methylxanthin die ED50 von 13 auf 20.5 mg/kg, bzw. von 270 suf 420 mg/kg. Im allgemeinen veränderte Coffein/Natriumbenzoat bis zu einer Dosis von 0.476 mmol/kg nicht die Plasmaspiegel der untersuchten Antiepileptika und verringerte lediglich bei einer Dosis von 0.476 mmol/kg den Spiegel von PHT. Von anderen Methylxanthinen verhinderten Pentoxiphyllin (Dosis 0.238 bis 0.476 mmol/kg, bzw. 66.3 bis 132.5 mg/kg) und Diorophyllin (0.952 mmol/kg, bzw. 242.1 mg/ kg) die protektive Wirkung von PHT, die ED50 waren von 12 auf 16.5, resp. 15.5 und 14 mg/kg erhöht. Die PHT-Plasmaspiegel waren nicht verändert. Weder Pentoxiphyllin, noch Diprophyllin veränderten die Antielektroschockwirksamkeit der übrigen Antiepileptika. Die Ergebnisse legen nahe, daß Coffein bei epilep-tischen Patienten vermieden werden sollte. Pentoxiphyllin und Diporophyllin scheinen dagegen weniger gefährlich bei Epilep-tikern zu sein, die aus sonstigen Gründen eine Methylxanthin-Medikation benötigen.