Hepatic glucose production and insulin resistance

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Abstract
Die Insulinresistenz korreliert mit der hepatischen Glukoseproduktion (HGP) und dem hepatischen Triglyzeridgehalt (HTG). Erhöhung der freien Fettsäuren (FFA) und Ungleichgewicht zwischen den Adipozytokinen sind wesentliche Mechanismen für die Entstehung von Insulinresistenz. In isolierten perfundierten Rattenlebern untersuchten wir metabolische Effekte von Hormonen, FFA und Leptin. Insulin, aber auch Insulin-like growth factor-I senken die Adrenalin-induzierte HGP vergleichbar. Ebenso reduziert Leptin die Adrenalin-induzierte HGP, aber auch die Nüchtern-HGP durch Hemmung der Glukoneogenese aus Laktat. Dies wird durch Stimulation des Insulin Receptor Substrate (IRS)-2 Signalweges und Synthese der Phosphoenolpyruvate Carboxykinase bewirkt, während der IRS-1 Signalweg gehemmt wird. Bei Diät-induzierter Adipositas sind Leptin-Rezeptoren und Signalübertragung vermindert und die Wechselwirkung mit der Insulin-Signalkaskade wird in Abhängigkeit vom Ernährungszustand unterschiedlich reguliert. Leptin erhöht HTG und intrahepatische FFA. Ein kurzzeitiger Anstieg zirkulierender FFA (Palmitat und Oleat) steigert die Laktataufnahme, aber nicht die HGP. Dieser frühzeitige Effekt geht mit Proteinphosphorylierung und nachfolgender Hemmung der Insulinsignalübertragung einher. Insulin resistance relates to hepatic glucose production (HGP) and hepatic triglyceride content (HTG). Elevation of free fatty acids (FFA) and imbalance of adipocytokines are major mechanisms involved in insulin resistance. Using isolated perfused rat livers we examined metabolic effects of hormones, FFA and leptin. Not only insulin, but also insulin-like growth factor-I similarly decreased epinephrine-induced HGP. Likewise, leptin not only reduced epinephrine-induced HGP, but also decreased fasting HGP by inhibiting gluconeogenesis from lactate. This resulted from the stimulation of the insulin receptor substrate (IRS)-2 pathway and the synthesis of phosphoenolpyruvate carboxykinase, whereas the IRS-1 pathway is inhibited. In dietary-induced obesity, leptin receptors and signalling were downregulated and its cross-talk with insulin signalling was differentially regulated depending on nutritional status. Leptin further increased HTG and intrahepatic FFA. A short-term increase in circulating FFA (palmitate and oleate) augmented lactate uptake, but not HGP. This early effect was paralleled by protein phosphorylation at different sites resulting in impaired insulin signalling.